Reprogrammation métabolique dans les tumeurs rénales avancées et dysfonction immunitaire

Résumé Contexte : Le carcinome à cellules rénales (CCR), une malignité provenant des cellules épithéliales tubulaires rénales, représente 2 à 3 % des diagnostics de cancer dans le monde et 85 % de toutes les néoplasies rénales, le sous-type histologique le plus fréquent étant le carcinome à cellules claires du rein (ccRCC), une tumeur immunologiquement et histologiquement diverse associée à de mauvais résultats cliniques. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans le développement de l'immunothérapie pour le ccRCC, de nombreuses questions restent sans réponse concernant les mécanismes d'échappement immunitaire et de résistance, ainsi que le développement de biomarqueurs prédictifs pour optimiser les stratégies thérapeutiques pour chaque patient. Des preuves émergentes suggèrent que la reprogrammation métabolique, caractérisée par des changements dynamiques dans l'utilisation des nutriments et dépassant la physiologie classique de Warburg pour inclure l'anabolisme lipidique, le recyclage des nutriments, les voies cataboliques et la plasticité métabolique induite par le microenvironnement, est centrale dans la pathogenèse globale du ccRCC. Cette reconfiguration orchestrée des dynamiques cellulaires sustente la prolifération tumorale sous hypoxie tout en favorisant l'immunosuppression par l'épuisement des cellules T médié par les métabolites. Nous avons donc étudié le phénotype, les états fonctionnels et les compétences métaboliques des populations de cellules immunitaires du CCR, évaluant leurs liens potentiels avec les caractéristiques clinicopathologiques tumorales et les conditions métaboliques spécifiques des stades. Méthodes : Pour étudier l'interaction complexe entre la nature immunogénique des tumeurs ccRCC et la reprogrammation métabolique, nous avons réalisé une analyse multi-omique intégrative combinant données transcriptomiques et protéomiques spatiales. Nous avons profilé 16 échantillons de patients ccRCC représentatifs de tous les stades cliniques TNM (stades I-IV) afin de définir les changements potentiels dans les processus métaboliques et les cellules immunitaires infiltrantes corrélés à l'évolution de la maladie. Nous avons spécifiquement intégré le nouveau workflow PaletrraTM de protéomique spatiale multiplexée par immunofluorescence (mIF) (NeoGenomics Laboratories, Inc.) et qualifié un panel incluant : CD3, CD4, CD8, FoxP3, CD68, CD80, CD163, CD206, CA9, CD31, LAG3, PD1, PanCK. Un test NanoString nCounter® Panél des voies métaboliques a été réalisé sur ces échantillons pour étudier la reprogrammation métabolique, le stress cellulaire et leurs relations avec la composition du TME au cours de la progression de la maladie dans le ccRCC. Résultats et conclusions : Nous avons identifié des changements substantiels induits par le TME, notamment la présence de cellules immunosuppressives dans les stades avancés du ccRCC, couplés à l’identification de plusieurs gènes liés au métabolisme présentant de fortes corrélations avec l’infiltration immune dans le ccRCC. Identifier et comprendre ces altérations métaboliques selon les stades du CCR aidera à concevoir de nouvelles thérapies ciblées et à améliorer les outils diagnostiques pour optimiser la prise en charge des patients atteints de cette maladie. Format de citation : Lakshmi Chandramohan, Kirsteen Maclean, Sergio Hernandez, Brigitte Lovell, Courtney Todorov, Harry Nunns, Jiong Fei, Judy Kuo, Erinn A. Parnell, Qingyan Au. Metabolic reprogramming in advanced renal tumors contributes to a dysfunctional immune response and immune exhaustion within the tumor microenvironment abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6674.