La protéine Pros1 sécrétée par la tumeur inhibe la polarisation M1 des macrophages pour réduire la réponse immunitaire antitumorale

Les récepteurs tyrosine kinases Tyro3, Axl, Mer (TAM) réduisent les réponses inflammatoires et immunitaires innées. Nous démontrons que la protéine S (Pros1) sécrétée par la tumeur, un ligand de Mer/Tyro3, diminue l'expression des cytokines M1 des macrophages in vitro et in vivo. En revanche, les cellules tumorales avec suppression de Pros1 par CRISPR n'inhibent pas la polarisation M1. L’action de Pros1 associée aux cellules tumorales était annulée dans les macrophages issus de souris KO Mer et Tyro3, mais pas Axl. De plus, plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ont supprimé l'expression des cytokines M1 des macrophages induite par IFN-γ et LPS. L'étude de la voie suppressive a mis en évidence un rôle du PTP1b complexé avec Mer. Confirmant le rôle de PTP1b, la suppression des cytokines M1 était également perdue dans les macrophages de souris KO PTP1b. Les souris portant des tumeurs déficientes en Pros1 présentaient une infiltration immunitaire innée et adaptative accrue ainsi qu'une survie médiane augmentée. L’activation des TAM peut aussi inhiber la polarisation M1 médiée par TLR. Le traitement au resiquimod, un agoniste TLR7/8, n'améliorait pas la survie des souris avec tumeurs sécrétant Pros1 mais doublait la survie pour les tumeurs Pros1 supprimées. Ce système immunosuppresseur dérivé de la tumeur, comme PD-L1, répond aux cytokines avec une induction de la transcription et de la sécrétion de Pros1 par IFN-γ. L'inhibition de l'interaction Pros1/TAM représente une stratégie potentielle innovante pour bloquer la suppression immunitaire dérivée des tumeurs.