Les histone acétyltransférases CBP/p300 dans la tumorigénèse et les inhibiteurs de CBP/p300 comme agents anticancéreux novateurs prometteurs

Les histone acétyltransférases CBP et p300, souvent appelées CBP/p300 en raison de leur homologie de séquence et de leur chevauchement fonctionnel et coopération, sont apparues comme des acteurs critiques de l'oncogenèse ces dernières années. CBP/p300 induit l'acétylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27ac) aux promoteurs, activateurs et super-activateurs des gènes cibles, activant ainsi la transcription génique. Alors que des études antérieures indiquaient que la suppression ou la perte de CBP/p300 pouvait favoriser la tumorigénèse, il a été récemment démontré que CBP/p300 est surexprimé dans les cellules cancéreuses et les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments, active la transcription des oncogènes et induit la prolifération, la survie, la tumorigénèse, les métastases, l'évasion immunitaire et la résistance médicamenteuse des cellules cancéreuses. Des inhibiteurs petits moléculaires de l'histone acétyltransférase CBP/p300, des inhibiteurs des bromodomaines, des inhibiteurs doubles CBP/p300 et BET des bromodomaines ainsi que des dégradateurs de la protéine p300 ont été récemment découverts. Les inhibiteurs et dégradateurs de CBP/p300 réduisent H3K27ac, réduisent la transcription des oncogènes, induisent une inhibition de la croissance cellulaire cancéreuse et la mort cellulaire, activent la réponse immunitaire, surmontent la résistance aux médicaments et suppriment la progression tumorale in vivo. De plus, les inhibiteurs CBP/p300 améliorent l'efficacité anticancéreuse de la chimiothérapie, de la radiothérapie et des agents épigénétiques anticancéreux, y compris les inhibiteurs des bromodomaines BET ; les thérapies combinées exercent des effets anticancéreux substantiels dans des modèles murins de cancers humains, y compris les cancers résistants aux médicaments. Actuellement, deux inhibiteurs CBP/p300 font l'objet d'une évaluation clinique chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et résistantes aux médicaments ou de malignités hématologiques. En résumé, CBP/p300 ont récemment été identifiés comme des moteurs critiques de la tumorigénèse, et les inhibiteurs et dégradateurs de CBP/p300 émergent comme des agents anticancéreux novateurs prometteurs pour la traduction clinique.