Cibler CXCL12 provenant des fibroblastes associés aux carcinomes exprimant FAP synergie avec l'immunothérapie anti–PD-L1 dans le cancer du pancréas

Un modèle autochtone d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) a permis d'analyser pourquoi l'immunothérapie est inefficace dans cette maladie humaine. Malgré la présence chez les souris porteuses de PDA de cellules T CD8(+) spécifiques des cellules cancéreuses, les souris, tout comme les patients humains atteints de PDA, ne répondaient pas à deux antagonistes des points de contrôle immunitaires favorisant la fonction des cellules T : anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (α-CTLA-4) et α-ligand 1 de mort cellulaire programmée (α-PD-L1). Le contrôle immunitaire de la croissance du PDA a toutefois été obtenu en déplétant les fibroblastes associés aux carcinomes (CAF) exprimant la protéine d'activation des fibroblastes (FAP). La déplétion des cellules stromales FAP(+) a également révélé les effets antitumoraux de α-CTLA-4 et α-PD-L1, indiquant que son activité immunosuppressive explique l'échec de ces antagonistes des points de contrôle des cellules T. Trois observations ont suggéré que la chimiokine (motif C-X-C) ligand 12 (CXCL12) expliquait l'immunosuppression dominante exercée par la cellule FAP(+) : les cellules T étaient absentes des régions tumorales contenant des cellules cancéreuses, les cellules cancéreuses étaient recouvertes par la chimiokine CXCL12, et les CAF FAP(+) constituaient la source principale de CXCL12 dans la tumeur. L'administration d'AMD3100, un inhibiteur du récepteur 4 de la chimiokine CXCL12 (récepteur du motif C-X-C), a induit une accumulation rapide des cellules T parmi les cellules cancéreuses et a agi en synergie avec α-PD-L1 pour réduire considérablement les cellules cancéreuses, identifiées par leur perte d'hétérozygotie du gène Trp53. La tumeur résiduelle était composée uniquement de cellules épithéliales prémalignes et de cellules inflammatoires. Ainsi, une seule protéine, CXCL12, provenant d'un seul type cellulaire stromal, le CAF FAP(+), pourrait diriger l'évasion immunitaire tumorale dans un modèle humain de PDA.