Le profilage multiomique spatial révèle la reprogrammation immunométabolique médiée par ZFP36 dans le cancer de la vessie

Le cancer de la vessie demeure un défi thérapeutique important en raison de son hétérogénéité marquée et de sa capacité à échapper au système immunitaire. Ici, nous utilisons la métabolomique spatiale et la transcriptomique spatiale pour caractériser et visualiser systématiquement les paysages métaboliques et transcriptionnels du cancer de la vessie. Nos résultats identifient des profils métaboliques et transcriptionnels distincts selon les différentes régions tumorales, mettant en évidence l'hétérogénéité et la reprogrammation métabolique associée au système immunitaire dans la BLCA. Une investigation plus approfondie identifie la protéine à doigts de zinc 36 (ZFP36) comme une cible immunothérapeutique potentielle. En utilisant des souris knock-out totales de Zfp36 ainsi que des knock-out conditionnels spécifiques aux cellules T, nous avons validé que l'ablation de Zfp36 diminue le seuil d'activation des cellules T et augmente l'infiltration des cellules T dans les tumeurs. De plus, nous avons constaté qu'une expression élevée de ZFP36 est étroitement liée à des pronostics défavorables chez les patients. Mécaniquement, ZFP36 facilite la dégradation des ARNm des régulateurs clés du système immunitaire, y compris C1QBP, inhibant ainsi l'activation et la cytotoxicité des cellules T. Notamment, la combinaison de l'ablation de Zfp36 avec la thérapie anti-PD-1 a produit des effets antitumoraux synergiques, suggérant que l'inhibition de ZFP36 pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse. Cette approche multiomique intégrée révèle collectivement des voies régulatrices immuno-métaboliques dans la BLCA et pointe vers des cibles moléculaires critiques pour l'immunothérapie.