La résistance adaptative au blocage thérapeutique de PD-1 est associée à la régulation à la hausse de points de contrôle immunitaires alternatifs

Malgré une activité antitumorale convaincante des anticorps ciblant le point de contrôle immunitaire programmed death 1 (PD-1) : programmed death ligand 1 (PD-L1) dans le cancer du poumon, une résistance à ces thérapies a été de plus en plus observée. Dans cette étude, afin d'élucider les mécanismes de résistance adaptative, nous analysons le microenvironnement immunitaire tumoral dans le contexte d'une thérapie anti-PD-1 chez deux modèles murins pleinement immunocompétents d'adénocarcinome pulmonaire. Dans les tumeurs progressant après une réponse à la thérapie anti-PD-1, nous observons une régulation à la hausse de points de contrôle immunitaires alternatifs, notamment T-cell immunoglobulin mucin-3 (TIM-3), dans les cellules T associées aux anticorps PD-1, et démontrons un avantage de survie avec l’ajout d’un anticorps bloquant TIM-3 après l’échec du blocage de PD-1. Deux patients ayant développé une résistance adaptative au traitement anti-PD-1 montrent également une régulation similaire de TIM-3 dans les cellules T liées à l’anticorps bloquant lors de l’échec du traitement. Ces données suggèrent que la régulation à la hausse de TIM-3 et d'autres points de contrôle immunitaires pourrait constituer des biomarqueurs ciblables associés à la résistance adaptative au blocage de PD-1.