L'hyperactivation de la phosphatidylinositol-3 kinase favorise l'échappement à la dépendance hormonale dans le cancer du sein humain positif au récepteur des œstrogènes

De nombreux cancers du sein présentent une certaine dépendance à l'œstrogène pour la croissance tumorale. Bien que plusieurs thérapies aient été développées pour traiter les individus atteints de cancers du sein dépendants des œstrogènes, certaines tumeurs montrent une résistance de novo ou acquise, les rendant particulièrement insaisissables face aux stratégies thérapeutiques actuelles. Comprendre les mécanismes par lesquels ces cancers développent une résistance permettrait de développer de nouveaux traitements efficaces. Afin de déterminer les mécanismes d'échappement à la dépendance hormonale dans les cancers du sein positifs au récepteur des œstrogènes (ER-positifs), nous avons établi 4 lignées cellulaires de cancer du sein humain après une privation prolongée en œstrogène (LTED). Les cellules LTED ont montré des modifications variables des niveaux d'ER et de la sensibilité à la 17beta-estradiol. Le profil protéomique des cellules LTED a révélé une phosphorylation accrue des substrats de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), les kinases p70S6 et p85S6, ainsi que du substrat PI3K AKT. L'inhibition de PI3K et mTOR a induit l'apoptose des cellules LTED et empêché l’émergence de cellules indépendantes des hormones. En utilisant des microarrays protéiques en phase inversée, nous avons identifié une signature protéique tumorale du sein liée à l'activation de la voie PI3K qui prédit un mauvais pronostic après une thérapie endocrine adjuvante chez les patientes. Nos données suggèrent qu'après adaptation à la privation hormonale, les cellules du cancer du sein dépendent fortement de la signalisation PI3K. Nos résultats impliquent aussi que la résistance acquise à la thérapie endocrine dans le cancer du sein pourrait être surmontée par des thérapies combinées ciblant à la fois les voies ER et PI3K.