Résumé LB051 : BCG048, un nouvel ADC bispécifique à double charge ciblant ITGB6 et B7H3, a montré une efficacité puissante dans des modèles de xénogreffes tumorales dérivées de patients

Résumé L'intégrine αvβ6 (ITGB6) est un hétérodimère situé à la surface des cellules épithéliales, régulé à la hausse lors de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et surexprimé dans divers tumeurs solides, ce qui est associé à un pronostic défavorable. B7H3 (CD276), membre de la famille B7 des molécules de point de contrôle immunitaire, est également surexprimé dans plusieurs cancers et lié à des résultats défavorables. En plus de faciliter l'évasion immunitaire, B7H3 favorise la croissance tumorale, les métastases, la résistance thérapeutique et l'angiogenèse, constituant ainsi une cible thérapeutique importante. ITGB6 et B7H3 sont actuellement en développement pour des thérapies par conjugués anticorps-médicament (ADC), mais aucun n'a encore été approuvé. Notamment, ITGB6 et B7H3 sont co-surexprimés dans divers tumeurs solides, notamment les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, les carcinomes œsophagiens, les carcinomes urothéliaux de la vessie, les adénocarcinomes pancréatiques et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Nous avons développé un anticorps bispécifique (bsAb) ciblant à la fois ITGB6 et B7H3 en utilisant la plateforme de souris RenLite. Cet bsAb a démontré une forte liaison à un panel de lignées cellulaires tumorales, suggérant son efficacité potentielle pour cibler les tumeurs surexprimant ces deux protéines. De plus, le bsAb a montré une liaison robuste à travers des lignées cellulaires tumorales avec des niveaux variables d'expression de ITGB6 et B7H3. De façon surprenante, le bsAb a également augmenté son internalisation dans toutes les lignées cellulaires testées, indépendamment de leurs niveaux d'expression. Cette découverte suggère que le bsAb pourrait utiliser un mécanisme favorisant l'internalisation, ce qui peut améliorer la délivrance des agents cytotoxiques. Ensuite, nous avons conjugué le bsAb à vcMMAE, et le conjugué a montré une efficacité in vivo puissante. La conjugaison de l'anticorps bispécifique (bsAb) selon une stratégie à double charge combinant un inhibiteur de topoisomérase I et un inhibiteur des microtubules a conduit au développement de BCG048. Ce composé innovant montre un effet synergique comparé aux ADC à charge unique, tant utilisés seuls qu'en combinaison. BCG048 surpasse les ADC de référence dans les modèles PDX. Ces résultats indiquent que BCG048 répond efficacement à l'expression des cibles et à l'hétérogénéité tumorale, élargissant ainsi la population de patients pouvant bénéficier de son utilisation. De plus, BCG048 a le potentiel de surmonter la résistance primaire et de retarder l'acquisition de résistance, améliorant finalement l'efficacité dans les tumeurs hétérogènes. Des études complémentaires seront nécessaires pour évaluer son efficacité et sa sécurité en contextes précliniques et cliniques. Format de citation : Benny Yang, Mengran Li, Haipeng Liu, Chengzhang Shang. BCG048, un nouvel ADC bispécifique à double charge ciblant ITGB6 et B7H3, a montré une efficacité puissante dans des modèles de xénogreffes tumorales dérivées de patients. In : Actes de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research 2026 ; Partie 2 (résumés late-breaking, essais cliniques et résumés invités) ; 17-22 avril 2026 ; San Diego, CA. Philadelphia (PA) : AACR ; Cancer Res 2026 ; 86 (8Suppl) : Résumé n° LB051.