L'ester de cétone atténue l'anévrisme et la dissection de l'aorte thoracique en supprimant la ferroptose

L'anévrisme et la dissection de l'aorte thoracique (TAAD) est une maladie vasculaire engageant le pronostic vital et dépourvue de thérapies ciblant les voies sous-jacentes de mort cellulaire. La ferroptose, une forme de mort cellulaire fer-dépendante médiée par la peroxydation lipidique, est apparue comme un mécanisme clé du remodelage vasculaire. Nous avons cherché à déterminer si une cétose exogène induite par une supplémentation en ester de cétone (KE) peut supprimer la ferroptose et prévenir le TAAD. Le TAAD a été induit chez des souris C57BL/6 à l'aide de β-aminopropionitrile (BAPN). Un sous-groupe de ces souris a reçu du KE (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate, 20 g/L dans leur eau de boisson à partir du 15e jour de traitement par BAPN. Des cellules musculaires lisses aortiques humaines (HASMC) ont été traitées avec l'inhibiteur de GPX4 Ras-Selective Lethal 3 (RSL3) et du β-hydroxybutyrate (β-OHB) pour évaluer les marqueurs ferroptotiques, la peroxydation lipidique et les taux de fer labile. La supplémentation en KE a significativement réduit l'incidence du TAAD (69% → 43%) et amélioré le taux de survie (52% → 73%), tout en préservant la structure aortique et en réduisant la fragmentation des fibres élastiques. Les analyses transcriptomiques de jeux de données humains de TAAD (GSE153434 et GSE52093) et de données de séquençage d'ARN en cellule unique (GSE155468) ont révélé des signatures de ferroptose caractérisées par une diminution de GPX4 et une augmentation de l'expression des gènes du métabolisme du fer. Sur le plan mécanistique, le KE a supprimé l'accumulation de fer et la peroxydation lipidique induites par le BAPN in vivo. Dans les HASMC, le β-OHB a inhibé la ferroptose induite par l'inhibition de GPX4, diminuant la peroxydation lipidique et les taux de fer labile. Le KE a restauré l'expression de GPX4 et de SLC7A11 tout en supprimant HO-1 in vivo, avec des effets dépendants de la signalisation Nrf2 in vitro. En résumé, la supplémentation en ester de cétone protège contre le TAAD en inhibant la ferroptose des VSMC via l'induction de GPX4 et la suppression de HO-1, mettant en évidence une stratégie thérapeutique potentielle pour les pathologies aortiques.