CDK4/6 और SHP2 क्लास 2 और 3 BRAF म्यूटेंट कैंसर में BRAF/MEK इनहिबिटर प्रतिरोध को मध्यस्थ करते हैं

सार क्लास 2 और 3 गैर-V600E BRAF म्यूटेशन कई कैंसर प्रकारों में ओंकोजेनिक चालक होते हैं। वर्तमान में, गैर-V600E BRAF म्यूटेशन वाले कैंसरों के लिए प्रमाणित प्रभावी लक्षित उपचार स्थापित नहीं हैं। हमने BRAF और MEK इनहिबिटर्स की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए शोधकर्ता-प्रारंभित, चरण II BEAVER क्लिनिकल ट्रायल (NCT03839342) विकसित किया। सबसे अच्छा वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर 14% (3/21) था। रोगी ट्यूमर से जीनोमिक डेटा, सर्कुलेटिंग ट्यूमर डीएनए (ctDNA), नामांकित रोगियों से उत्पन्न रोगी-व्युत्पन्न ज़ेनोग्राफ्ट (PDX) मॉडलों और क्लास 2 और 3 BRAF म्यूटेंट सेल लाइनों के फंक्शनल जीनोमिक्स का विश्लेषण करके, हमने BRAF/MEK निषेधन के प्रति अंतर्निहित और प्राप्त प्रतिरोध के MAPK-निर्भर और स्वतंत्र तंत्रों की खोज की। इनमें NRAS, MAP2K1, RAF1, और RB में नई म्यूटेशन का अधिग्रहणDisease progression के समय ctDNA में शामिल था। हम गैर-प्रतिक्रियाशीलों में सेल चक्र प्रगति को नियंत्रित करने वाले जीनों में परिवर्तनों का समृद्धि अवलोकन करते हैं और BRAF/MEK इनहिबिटर्स के प्रति प्राप्त प्रतिरोध वाली क्लास 2 BRAF म्यूटेंट सेल लाइनों में सेल चक्र प्रगति को मध्यस्थ करने वाले जीनों की अभिव्यक्ति में वृद्धि देखी। विशेष रूप से क्लास 3 BRAF म्यूटेंट कैंसरों में, PTPN11 (SHP2) एक आवश्यक जीन था। CDK4/6 और SHP2 को क्लास 2 और 3 BRAF म्यूटेंट ट्यूमरों में BRAF/MEK निषेधन के प्रति अंतर्निहित प्रतिरोध करने वाले पाए गए। CDK4/6 या SHP2 इनहिबिटर्स को BRAF/MEK इनहिबिटर्स के साथ संयोजित करने वाली चिकित्सीय रणनीतियां अकेले BRAF/MEK इनहिबिटर्स की तुलना में इन विट्रो और इन विवो अधिक प्रभावी थीं, जो इन कठिन-इलाज क्लास 2 और 3 BRAF म्यूटेंट कैंसरों में MAPK मार्ग के बाहर चिकित्सीय लक्ष्यों की खोज की आवश्यकता को उजागर करती हैं।