सारांश LB059: मल्टीमेरिक लिंकर्स-एक्सेटेकन-आधारित ADC जो ग्वानिलिल साइक्लेस C (GCC) को लक्षित करता है, को कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार के लिए नवीन चिकित्सीय विधि के रूप में

सारांश पृष्ठभूमि: सैसिटुजुमाबगोविटेकन (Trodelvy) और ट्रास्टुजुमाब डेरेक्टेकन (Enhertu) की मंजूरी ने कैंसर चिकित्सा में टोपोइसोमेरेस I इनहिबिटर्स की संभावनाओं को दिखाया। दोनों ADCs पेलोड का संयोजन इंटरचेन सिस्टीन पर निर्भर करते हैं, जो एक अप्राकृतिक वाइल्डटाइप एंटीबॉडी के साथ आता है, जिसमें परिसंचरण में अस्थिरता, समयपूर्व पेलोड रिलीज़ और एफसी गामा रिसेप्टर्स के माध्यम से अनिर्दिष्ट उपभोग जैसी अधूरापन विशेषताएं होती हैं। हाइडलबर्ग फार्मा साइट-विशिष्ट संयोग और FcγR साइलेंसिंग म्यूटेशन (LALA) का उपयोग करके एक समरूप और स्थिर ADC प्राप्त करता है जो Fc-माध्यमित उपभोग से मुक्त होता है। 4 के DAR को प्राप्त करने के लिए, मल्टीमेरिक लिंकर्स जिसमें एक्सेटेकन और एक घुलनशीलता बढ़ाने वाला शामिल है, का उपयोग किया जाता है ताकि प्रति संयोजन स्थल एक से अधिक पेलोड मिल सके। वर्तमान अध्ययन में, कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार के लिए GCC (ग्वानिलिल साइक्लेस C) को लक्षित करने वाले ADC के इन विट्रो और इन वाइवो डेटा प्रस्तुत किए गए हैं, जिनमें अनुकूल क्षमता और सहिष्णुता देखी गई है। सामग्री और विधियाँ: कोशिका रेखाएं: GCC+ कोशिका रेखा: HEK293-GUCY2C मोनो2; GCC- कोशिका रेखा: HEK293 ADC: सिस्टीन-प्रतिक्रियाशील मल्टीमेरिक लिंकर्स-एक्सेटेकन संरचना हाइडलबर्ग फार्मा में संश्लेषित की गई और एक स्वामित्व वाले एंटी-GCC एंटीबॉडी के इंजीनियर्ड सिस्टीन अवशेषों पर साइट-विशिष्ट रूप से संयोजित की गई, जिससे DAR 4 वाले ADC प्राप्त हुए। पशु मॉडल्स: NOD SCID मादा चूहों को GCC अधिक व्यक्त करने वाली HEK293-GUCY2C मोनो2 ट्यूमर कोशिकाओं के साथ स्क्यूटेनियसली प्रतिरोपित किया गया। इन पशुओं का एकल या कई बार डोज़ेज़ के साथ उपचार किया गया। सहिष्णुता NOD SCID मादा चूहों में आंकी गई। परिणाम: मल्टीमेरिक लिंकर्स-एक्सेटेकन पेलोड वाले एंटी-GCC ADC ने GCC+ कोशिका रेखा पर नैनोमोलर सक्रियता के साथ अनुकूल इन विट्रो साइटोटॉक्सिसिटी दिखाई और टार्गेट-नकारात्मक कोशिकाओं पर कोई साइटोटॉक्सिक प्रभाव नहीं दिखाया। माउस एक्सेन्फ्राफ्ट मॉडल में, एंटी-GCC ADC ने HEK293-GUCY2C मोनो2 स्क्यूटेनियस एक्सेन्फ्राफ्ट में डोज-निर्भर ट्यूमर प्रतिगमन पैदा किया। कई डोज़ से इस विरोधी-ट्यूमर प्रभाव में और सुधार हुआ बिना विषाक्तता पर नकारात्मक प्रभाव के। चूहों में ADC का MTD ≥200 mg/kg निर्धारित किया गया। निष्कर्ष: मल्टीमेरिक लिंकर्स-एक्सेटेकन पेलोड वाले एंटी-GCC ADC का उपयोग करके GCC पॉजिटिव सेल लाइनों पर लक्षित साइटोटॉक्सिक दवा वितरण प्राप्त किया गया। मल्टीमेरिक लिंकर्स की संरचना में घुलनशीलता बढ़ाने वालों के उपयोग ने साइट-विशिष्ट सिस्टीन संयोजन को सुविधाजनक बनाया जिससे एक स्थिर, शक्तिशाली और अच्छी तरह से सहनशील ADC बना। GCC पॉजिटिव कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार में मल्टीमेरिक लिंकर्स-एक्सेटेकन पेलोड्स वाले एंटी-GCC ADC का उपयोग कैंसर चिकित्सा में एक आशाजनक दृष्टिकोण प्रस्तुत करता है। उद्धरण प्रारूप: सारा-जेन नोयबर्थ, क्रिश्चियन ऑर्लिक, अनिको पाल्फी, क्रिस्टोफ़ म्युलर, हेंड्रिक ग्रस, टॉर्स्टन हेचलर। मल्टीमेरिक लिंकर्स-एक्सेटेकन-आधारित ADC जो ग्वानिलिल साइक्लेस C (GCC) को लक्षित करता है: कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार के लिए नवीन चिकित्सीय विधि। अमेरिकन एसोसिएशन फॉर कैंसर रिसर्च वार्षिक सम्मेलन 2024; भाग 2 (लेट-ब्रेकिंग, क्लिनिकल ट्रायल, और निमंत्रित सारांश); 2024 अप्रैल 5-10; सैन डिएगो, CA। फिलाडेल्फिया (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (7Suppl): सारांश संख्या LB059।