सारांश 3301: CDK12/13 इन्हिबिटर, CTX-439, के अनुवादनीय शोध से नैदानिक परीक्षण रणनीति की जानकारी

सारांश जीन dysregulation कैंसर की एक प्रमुख पहचान है, जो आनुवंशिक परिवर्तनों के कारण उत्पन्न होती है जो हमेशा transcriptional कार्यक्रमों के dysregulated होने का कारण बनती है। यह dysregulation कैंसर कोशिकाओं को कुछ जीन अभिव्यक्ति नियंत्रकों पर अत्यधिक निर्भर बनाता है, जिससे नए चिकित्सीय रणनीतियों की संभावना उत्पन्न होती है। इसलिए, चल रहे शोध का उद्देश्य RNA transcriptional प्रक्रियाओं को लक्षित करने वाले छोटे अणुओं का विकास करना है। साइक्लिन-निर्भर किनेज 12/13 (CDK12/13) साइक्लिन-निर्भर किनेज परिवार के सेरीन/थ्रेओनिन प्रोटीन किनेजों का सदस्य है। CDK12/13 RNA पॉलिमरेज II को फॉस्फोराइलेट करके RNA transcription elongation को नियंत्रित करता है और उन ट्रांस्क्रिप्टों के विस्तार को बढ़ावा देता है, विशेष रूप से DNA क्षति प्रतिक्रियाओं से जुड़े जैसे BRCA1/2। CDK12/13 का अवरोध PARP इन्हिबिटर और कीमोथेरेप्यूटिक अभिकर्ताओं के साथ संयोजन में समन्वयात्मक प्रभाव उत्पन्न करने की संभावना है। इसलिए, हमने CTX-439 (पूर्व नाम: CRD-1835439) नामक एक नए छोटे अणु इन्हिबिटर का विकास किया। इसके अतिरिक्त, हमने प्रदर्शित किया कि CTX-439 in vitro और in vivo में पूर्व-वैज्ञानिक प्रभावशीलता दिखाता है Cancer Res. (2022) 82 (12Supplement): 5485। CTX-439 के नैदानिक परीक्षण के संभावित रणनीतियों की पहचान के लिए, वर्तमान अध्ययन में हमने अनुवादनीय शोध किया जिसमें (1) मानवों में CDK12/13 के दमन की निगरानी के लिए फार्माकोडायनामिक्स (PD) मार्कर, (2) CTX-439 के प्रति संवेदनशीलता निर्धारित करने के लिए रोगी चयन बायोमार्कर, और (3) अन्य प्रमुख दवाओं के साथ संयोजन रणनीतियाँ शामिल हैं। सबसे पहले, CTX-439 के PD मार्करों की पहचान के लिए हमने RNA-seq, Pol II-ChIP-seq, और Poly (A) -seq का उपयोग करते हुए व्यापक विश्लेषण किया। हमने पुष्टि की कि CTX-439 ने CDK12 को अवरुद्ध करके इंट्रॉनिक पॉलीएडिनिलेशन साइटों के उपयोग को उत्पन्न किया, जिसके फलस्वरूप संक्षिप्त mRNA का उत्पादन हुआ। इन ट्रांस्क्रिप्टों में, PCF11 नैदानिक परीक्षणों के लिए संभावित PD मार्कर के रूप में उभरा, जिसे मानव रक्त के qPCR विश्लेषण द्वारा प्रमाणित किया गया। दूसरे, CTX-439 की संकेत की स्पष्टता के लिए, हमने 400 सेल लाइनों और 100 PDX-उत्पन्न ऑर्गैनॉइड्स (PDXOs) को शामिल करते हुए in vitro सर्वेक्षण किया ताकि ऐसे बायोमार्कर की पहचान की जा सके जो CTX-439 के प्रति संवेदनशीलता और असंवेदनशीलता प्रदर्शित करते हैं। इसके अलावा, सर्वे में संवेदनशीलता दिखाने वाले PDX मॉडलों में CTX-439 का उल्लेखनीय ट्यूमर-विरोधी प्रभाव स्पष्ट हुआ। CTX-439 ने PARP इन्हिबिटरों के साथ संयोजन में in vitro और in vivo दोनों में सहक्रियात्मक प्रभाव प्रदर्शित किया, जो संयोजन रणनीतियों में इसके उपयोग की संभावना को दर्शाता है। इसके अतिरिक्त, CTX-439 ने अन्य केमोथेरेपी और आण्विक-लक्षित दवाओं के साथ संयोजन में भी ट्यूमर-विरोधी प्रभाव दिखाया। संक्षेप में, इन अनुवादीय शोध अध्ययनों के परिणाम PD निगरानी, रोगी वर्गीकरण बायोमार्कर, और संयोजन रणनीतियाँ स्पष्ट रूप से परिभाषित करके नैदानिक परीक्षण के विकास के लिए आधार प्रदान करते हैं। ये निष्कर्ष CTX-439 के एकल अभिकर्ता के रूप में और PARP जैसे इन्हिबिटरों के साथ संयोजन में ट्रांस्क्रिप्शनल लत वाले कैंसरों के उपचार के लिए चिकित्सीय संभावनाओं को उजागर करते हैं। परामर्श प्रारूप: हिरोको यामाकावा, शुन्सुके एबारा, आकियो मिजुतानी, मिसाकी योशिडा, मिदोरी सुगियामा, कोजी यामामोटो, डायसुके कोमुरा, मिवाको काकीची, शुम्पेई इशिकावा, कोसुके यूसा, डायसुके मोरिशिता। CDK12/13 इन्हिबिटर, CTX-439 के अनुवादनीय शोध, जो नैदानिक परीक्षण रणनीति को सूचित करता है सारांश। में: अमेरिकन एसोसिएशन फॉर कैंसर रिसर्च की वार्षिक बैठक 2024; भाग 1 (नियमित सारांश); 2024 अप्रैल 5-10; सैन डिएगो, CA. फिलाडेल्फिया (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): सारांश संख्या 3301।