genO-BRGSF-HIS चूहे: Treg-लक्षित चिकित्सा मूल्यांकन के लिए एक मानवीकृत मॉडल

सार नियामक टी कोशिकाओं (Tregs) को लक्षित करने वाली चिकित्सा पथ प्रतिरक्षा दमन को पार करने और एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ाने के लिए एक आशाजनक रणनीति के रूप में उभरी हैं। Tregs शारीरिक परिस्थितियों के तहत प्रतिरक्षा सहिष्णुता बनाए रखते हैं, लेकिन ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट में वे प्रतिरक्षा बचाव और इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिरोध को बढ़ावा देते हैं। Tregs का चयनात्मक उन्मूलन या क्रियात्मक संशोधन प्रभावी टी-सेल गतिविधि पुनर्स्थापित कर सकता है और चेकपॉइंट इनहिबिटर्स तथा अन्य इम्यूनोथेरेपी की प्रतिक्रियाएँ सुधार सकता है। हालांकि, Treg-लक्षित दृष्टिकोणों के विकास के लिए ऐसे प्री-क्लिनिकल मॉडल आवश्यक हैं जो मानवीय Treg जीवविज्ञान, जिसमें फेनोटाइप, सक्रियण स्थिति और परिधीय ऊतकों तथा ट्यूमरों में वितरण शामिल है, को सटीक रूप से दोहरा सकें। पारंपरिक माउस मॉडल अक्सर इन मानवीय-विशिष्ट लक्षणों को प्रतिबिंबित करने में विफल रहते हैं, जिससे उनकी सुरक्षा और प्रभावकारिता के लिए भविष्यवाणी क्षमता सीमित हो जाती है। मानवीकृत मॉडल जो क्रियात्मक Tregs के विकास और दीर्घकालिक संलयन का समर्थन करते हैं और मानवीय प्रतिरक्षा-ट्यूमर अंतःक्रियाओं की नकल करते हैं, इसलिए संक्रमण अंतर को पाटने और अगली पीढ़ी की इम्यूनोथेरेपी के नैदानिक विकास का मार्गदर्शन करने के लिए आवश्यक हैं। genO-BRGSF-HIS चूहे, मानव हेमाटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के साथ संलग्न, विभिन्न मानव टी-सेल उपसमूहों जैसे CD4+, CD8+, γδ T कोशिकाएं और Tregs का दीर्घकालिक पुनर्निर्माण सक्षम करते हैं। Treg द्वारा व्यक्त उभरते लक्ष्यों में, CCR8, एक केमोकिन रिसेप्टर जो Tregs पर व्यक्त होता है, का चयनात्मक Treg उन्मूलन के लिए अपनी संभावनाओं के कारण ध्यान आकर्षित किया है जिससे एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा सशक्त हो सके। महत्वपूर्ण रूप से, CCR8 अभिव्यक्ति प्रजातियों के बीच भिन्न होती है—माइसेज़ में यह केवल ट्यूमर-प्रविष्ट Tregs तक सीमित है जबकि मनुष्यों में यह दोनों प्रविष्ट और परिधीय Tregs पर मौजूद है। हमने genO-BRGSF-HIS चूहों में CCR8 अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया और एक ऐसा पैटर्न पाया जो मानव जीवविज्ञान के अनुरूप था। CCR8-उन्मूलन एंटीबॉडी के साथ नवजात genO-BRGSF-HIS चूहों के उपचार से प्लीहा और रक्त में Treg उन्मूलन हुआ। जबकि CCR8-लक्षित यौगिकों की प्रभावकारिता genO-BRGSF-HIS चूहों में जांच की जानी है, यह महत्वपूर्ण है कि पहले यह जांचा जाए कि क्या Treg कोशिकाएं ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट (TME) में आकर्षित हो रही हैं। इसलिए, हमने सेल-डेराइव्ड ज़ेनोग्राफ्ट के TME में मानव प्रतिरक्षा कोशिका प्रवेश का मूल्यांकन किया। मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा ट्यूमर में प्रवेश ट्यूमर प्रकार और भार के अनुसार भिन्न था, और Tregs (CD4+FoxP3+CD127-) ने गतिशील सक्रियण प्रोफ़ाइल दिखाईं, जिनमें A549 फेफड़ों के कार्सिनोमा ज़ेनोग्राफ्ट के TME में PD-1, GARP, और TIM-3 अभिव्यक्ति शामिल थी। विशेष रूप से, प्रेरित Tregs (iTregs) के समान उपसमूह पहचाने गए, जो TME में अनुकूली नियामक मार्गों का सुझाव देते हैं। ये निष्कर्ष genO-BRGSF-HIS चूहों के उपयोग का समर्थन करते हैं जो कि Treg जीवविज्ञान की जांच और ऑन्कोलॉजी में चिकित्सा रणनीतियों के मूल्यांकन के लिए एक संक्रमणीय मंच हैं। उद्धरण प्रारूप: Gaëlle H. Martin, Florent Creusat, Siham Hedir, Amélie Marguier, Fabiane Sonego, Kader Thiam. genO-BRGSF-HIS mice: A humanized mouse model for assessment of Treg-targeting therapies abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 3371.