कोलोरेक्टल कैंसर में TOP1i के प्रति नैदानिक प्रतिक्रिया के पूर्वानुमानक और ADC रणनीतियों का अनुकूलन

सारांश वास्तविक-विश्व डेटा (RWD) जिसमें विभिन्न उपचार योजनाएं शामिल हैं, व्यापक रोगी आबादी में प्रतिक्रिया और प्रतिरोध के पूर्वानुमानक जैवचारक पहचानने का एक मूल्यवान अवसर प्रदान करता है। भले ही एंटीबॉडी-ड्रग कनजुगेट (ADC) थेरेपी के क्लिनिकल ट्रायल से मिलने वाला डेटा सीमित है, लेकिन बड़े मानक-देखभाल समूहों के विश्लेषण से कीमोथेरेपी प्रतिरोध के बारे में महत्वपूर्ण जानकारी मिलती है। उदाहरण के लिए, इरिनोटेकान - जो मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर (CRC) उपचार योजनाओं में व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला टोपोइसोमरेस I इनहिबिटर (TOP1i) है - ADCs के लिए संभावित प्रतिरोध का अनुमान लगाने और संयोजन रणनीतियों की व्यवहार्यता समझने के लिए एक मॉडल के रूप में कार्य करता है जो TOP1i पेलोड का उपयोग करते हैं। हमने 810 CRC रोगियों के लिए उपलब्ध नैदानिक प्रतिक्रियाओं और पूर्व-उपचार नमूनों के साथ Caris Life Sciences के जीनोमिक डेटा से जुड़े ConcertAI PT360® इलेक्ट्रॉनिक स्वास्थ्य अभिलेखों का विश्लेषण किया ताकि इरिनोटेकान प्रतिक्रिया और प्रतिरोध तंत्रों की जांच की जा सके। रोगियों को प्रतिक्रियाशील (R; n = 241), गैर-प्रतिक्रियाशील (NR; n = 308), अर्जित प्रतिरोध (AR; n = 181, R से NR में संक्रमण), और स्थिर रोग (SD; n = 80) में वर्गीकृत किया गया। इरिनोटेकान के प्रति प्रतिक्रिया का संबंध सांख्यिक रूप से बेहतर समग्र जीवनकाल से था (p < 0.0001), मध्यकालीन OS R, SD, AR और NR के लिए क्रमशः 106, 87, 73, और 47 महीने था। प्रतिक्रिया वर्गीकरण और ट्रांसक्रिप्टॉमिक डेटा ECOG स्कोर, निदान चरण, जातीयता, लिंग, या आयु जैसे सह-व्यवधानों से स्वतंत्र थे। अधिकांश रोगी माइक्रोसेटेलाइट स्थिर थे और कम ट्यूमर उत्परिवर्तन भार के थे। जीन अभिव्यक्ति और उत्परिवर्तन प्रोफाइलिंग ने NR में म्यूसीन (MUC5AC, MUC2) की अभिवृद्धि और KRAS उत्परिवर्तन की समृद्धि को उजागर किया, जो इरिनोटेकान के प्रति प्रतिरोधी म्यूसिनस CRC उपप्रकार को दर्शाता है। इसके विपरीत, TOP1 जीन प्रवर्धन और बढ़ी हुई अभिव्यक्ति R में अधिक सामान्य थे। पाथवे विश्लेषण ने R/AR बनाम NR में उच्च सूजन और पूर्व-मौजूदा प्रतिरक्षा गतिविधि, विशेष रूप से B सेल प्रतिरक्षा, को दिखाया। तृतीयक लिम्फॉयड संरचनाओं के जीन हस्ताक्षर भी R/AR में बढ़े हुए थे, जो B-सेल प्रतिरक्षा से आगे जुड़ते हैं। लंबी अवधि के नमूनों ने उपचार के बाद प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया हस्ताक्षरों, जैसे कि डेंड्रिटिक सेल सक्रियता, बढ़ी हुई एंटिजन प्रस्तुति, और ऊँची इंटरफेरॉन-गामा संकेतिंग को उजागर किया। इसके अतिरिक्त, हमने कीवी-CRISPR नॉकआउट मशीन लर्निंग मॉडल का उपयोग क्युरेटेड RWD पर किया ताकि इरिनोटेकान प्रतिरोध को पार करने के लिए संभावित नए लक्ष्यों की पहचान की जा सके। इस अध्ययन ने इरिनोटेकान से उपचारित CRC रोगियों के एक कड़ाई से क्यूरेटेड बहु-आयामी RWD समूह का उपयोग करते हुए नैदानिक प्रतिक्रिया और प्रतिरोध के तंत्रों को स्पष्ट किया। इरिनोटेकान प्रतिक्रियाशीलों में प्रतिरक्षा सक्रियता पाथवे की समृद्धि से पता चलता है कि आधार रेखा ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट परिणाम की भविष्यवाणी कर सकती है, जबकि उपचार के बाद बढ़े हुए प्रतिरक्षा हस्ताक्षर सुझाव देते हैं कि इम्यूनोथेरेपी संयोजन प्रतिक्रियाओं को बढ़ा सकता है। ये निष्कर्ष सिस्टमिक TOP1i से जुड़े जैवचारकों के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं और TOP1i-ADCs के और नैदानिक विकास को जानकारी दे सकते हैं। उद्धरण प्रारूप: Alireza Tafazzol, Sebastián Cruz-González, Xu Shi, Zoltan Dezso, Douglas E. Kline, Jack Chen, Peter J. Ansell, Relja Popovic, Rong Chen, Josue Samayoa, Xi Zhao, Weilong Zhao. Multi-modal real-world data uncovers predictors of clinical response to TOP1i and optimizes ADC strategies in colorectal cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 7857.