फेफड़ों के कैंसर में जीनोटाइप-विशिष्ट न्यूरोएंडोक्राइन प्लास्टिसिटी के मार्ग

सार न्यूरोएंडोक्राइन (NE) लाइनिज़ प्लास्टिसिटी फेफड़ों के कैंसरों में थेरेप्युटिक प्रतिरोध का एक समान तंत्र है, जो एडेनोकार्सिनोमास (LUAD) को लक्षित थेरेपी (जैसे EGFR, KRAS) से बचने और उच्च-ग्रेड NE हिस्टोलॉजीज़, जिसमें स्मॉल सेल लंग कैंसर (SCLC) और लार्ज सेल न्यूरोएंडोक्राइन कार्सिनोमा (LCNEC) शामिल हैं, को अपनाने में सक्षम बनाता है। NE प्लास्टिसिटी को प्रेरित करने वाली संरक्षित प्रारंभिक अवस्थाएँ और जीनोटाइप-विशिष्ट मार्ग अभी तक अस्पष्ट हैं। हमने NE-रूपांतरित फेफड़ों के कैंसरों में लक्षित DNA अनुक्रमण, 10X सिंगल-सेल ट्रांसक्रिप्टोमिक्स (75 नमूने, 52 रोगी), और Xenium स्थानिक इमेजिंग (22 नमूने, 16 रोगी) को एकीकृत किया। EGFR-म्यूटेंट (mut) और -वाइल्डटाइप (wt) दोनों रूपांतरित SCLC में बार-बार क्रोमोसोमल अस्थिरता और PI3K/AKT सक्रियण उत्परिवर्तन पाए गए। EGFR-mut मामलों में RB1 हानि अधिक पाई गई, जबकि EGFR-wt में CDKN2A हानि के साथ-साथ KRAS, STK11, और KEAP1 उत्परिवर्तन अधिक थे। सिंगल-सेल डेटा ने रूपांतरित और de novo NE कैंसरों में NE उपप्रकार विविधता और NE तथा गैर-NE अवस्थाओं के बीच गतिशील परिवर्तन दिखाए। हमारे कम्प्यूटेशनल दृष्टिकोण (scDeBussy छद्मसमय संरेखण, फैक्टर विश्लेषण) ने JAK/STAT और NF-κB सिग्नलिंग से समृद्ध संरक्षित बेसल-जैसे पूर्वदर्शी की पहचान की, जो NE, स्क्वैमस, और मेसेंकाइमल नियतियों सहित कई अंतिम परिणाम उत्पन्न करता है। बेसल-से-SCLC संक्रमण के नियंत्रकों की पहचान के लिए, हमने रूपांतरित और de novo SCLC की तुलना की और PHOX2B को NE स्थिति से सबसे अधिक संबंधित ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर पाया। TP53/RB1 सह-उत्परिवर्तित EGFR-mut LUAD कोशिकाओं में PHOX2B अभिव्यक्ति ने NE मार्करों को प्रेरित किया, जिसे MYC सक्रियण और REST दमन द्वारा बढ़ाया गया। यद्यपि पूर्ण SCLC आकृति के लिए अपर्याप्त, PHOX2B ने MAPK सिग्नलिंग (ERK/pERK) को दबाया, जो EGFR स्वतंत्रता को प्रोत्साहित करता है। STK11/KEAP1 सह-उत्परिवर्तों को NE प्लास्टिसिटी का वैकल्पिक मार्ग पहचानते हुए, हमने इन उत्परिवर्तों वाले NE ट्यूमर का विश्लेषण किया। LCNEC में STK11 और KEAP1 हानि की सबसे अधिक आवृत्ति (28-31%) थी, जो LUAD या SCLC (10-11%, 1-4%) से अधिक थी। LCNEC में नियामक नेटवर्क विश्लेषण ने FOXA2-HNF1/4A अक्ष को एक यकृत विकासात्मक कार्यक्रम को पुनः सक्रिय करते हुए और NRF2-एल्डोकिटोरेडक्टेस (AKR)-चालित रेडॉक्स अनुकूलन के साथ पाया। स्थानिक इमेजिंग ने प्रतिरक्षा-गर्म और -ठंडे NE अवस्थाओं की इंट्राट्यूमोरल जोनिंग का खुलासा किया, जिसे प्रतिरक्षा-उत्प्रेरक कोशिका-कोशिका इंटरैक्शन (FGL1-LAG3, VEGFA-VEGFR) द्वारा आकार दिया गया। ये अध्ययन एक साझा बेसल पूर्वदर्शी को दर्शाते हैं जो जीनोटाइप द्वारा आकारित बाद के प्रसार के साथ NE प्लास्टिसिटी में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। PHOX2B दो प्रमुख आणविक घटनाओं में से एक है जो EGFR-mut ट्यूमरों में प्रारंभिक NE प्रेरणा और MAPK बाईपास को प्रेरित करता है, जबकि STK11/KEAP1-mut LCNEC एक विशिष्ट यकृत-NE कार्यक्रम का उपभोग करता है जो चयापचय और प्रतिरक्षा पुन: विन्यास से जुड़ा है। यह रूपरेखा श्वसनीय NE फेफड़ों के कैंसरों के विभिन्न चरणों में बायोमार्करों और कमजोरियों का खुलासा करती है, जैसे सूजन पूर्व-संकेतक, सिग्नलिंग बाईपास, चयापचय पुनःतैनाती, और प्रतिरक्षा पेचीदगियां, जो कई हस्तक्षेप बिंदुओं की संभावनाएं प्रदान करती है। उद्धरण प्रारूप: Meng Wang, Amin Sabet, Swanand Rakhade, Emmanuel Spanos, Lena Morrill Gavarró, Rishika Giri, Parvathy Manoj, Helena A. Yu, Alvaro Quintanal-Villalonga, John Thomas Poirier, Esther Redin, Dana Pe'er, Charles M. Rudin, Joseph M. Chan. Basal-state origins and genotype-specific trajectories of neuroendocrine plasticity in lung cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6797.