KRAS G12D पैनक्रिएटिक कैंसर में ERK प्रतिरोध को दूर करने के लिए FGTI-2734 और MRTX1133 का संयोजन

सारांश KRAS G12D-चयनात्मक निषेधक MRTX1133 म्यूटेंट KRAS को लक्षित करने में एक महत्वपूर्ण प्रगति को चिह्नित करता है; हालांकि, इसका चिकित्सीय प्रभाव ERK पाथवे पुनः सक्रियण द्वारा प्रेरित अनुकूलनीय प्रतिरोध से कम हो जाता है, जो एक प्रक्रिया है जिसमें वाइल्ड-टाइप (WT) RAS का मेम्ब्रेन स्थानीयकरण आवश्यक होता है। इस अध्ययन में, हम इस प्रतिरोध को पार करने के लिए एक तार्किक दृष्टिकोण प्रस्तुत करते हैं जिसमें FGTI-2734 का उपयोग किया गया है, जो एक द्वि-निषेधक है जो फर्नेसिलट्रांसफरेज (FT) और जेरनीलजेरनीलट्रांसफरेज-1 (GGT-1) दोनों को रोकता है और WT RAS एवं म्यूटेंट RAS के मेम्ब्रेन स्थानीयकरण को प्रभावित करता है। FGTI-2734 MRTX1133 द्वारा प्रेरित ERK पुनरुत्थान को दबाता है और MRTX1133 के साथ सहक्रियात्मक रूप से काम करता है ताकि KRAS G12D पैनक्रिएटिक कैंसर सेल लाइनों में कोशिका वृद्धि को रोक सके और एपोप्टोसिस को प्रोत्साहित कर सके। KRAS G12D पैनक्रिएटिक कैंसर वाले 12 व्यक्तियों से प्राप्त रोगी-प्रेरित ऑर्गनॉइड्स में, जिनमें प्राथमिक और मेटास्टेटिक साइटों से उत्पन्न ऑर्गनॉइड्स शामिल हैं और विभिन्न सह-म्यूटेशन पैटर्न (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, RTKs, PI3K/AKT, JAK/STAT, DNA मरम्मत/कोशिका चक्र जीन, और क्रोमैटिन संशोधक) शामिल हैं, FGTI-2734/MRTX1133 संयोजन ने लगातार मजबूत सहक्रिया प्रदर्शित की। यह प्रभाव पूर्व उपचार, रोग चरण, या MRTX1133 के प्रति अंतर्निहित संवेदनशीलता या प्रतिरोध के बावजूद देखा गया। इन-विवो में, FGTI-2734 ने MRTX1133 के एंटी-ट्यूमर प्रभावों को बढ़ाया, जिससे एक KRAS G12D पैनक्रिएटिक कैंसर रोगी से प्राप्त ऑर्थोटॉपिक रोगी-प्रेरित ज़ेनोग्राफ्टों में ट्यूमर प्रत्याहार हुआ, जिन्हें विकिरण और कीमोथेरेपी के बाद प्रगति हुई थी, साथ ही KRAS G12D मानव पैनक्रिएटिक कैंसर सेल लाइनों से प्राप्त ज़ेनोग्राफ्टों में भी। महत्वपूर्ण बात यह है कि FGTI-2734 उपचार ने इन KRAS G12D ज़ेनोग्राफ्ट मॉडलों में MRTX1133-प्रेरित ERK पुनः सक्रियण को रोक दिया। संक्षेप में, ये परिणाम एक यांत्रिक रूप से स्थापित संयोजन रणनीति को परिभाषित करते हैं जो MRTX1133 की प्रभावकारिता को सीमित करने वाले एक प्रमुख प्रतिरोध पथ को निष्क्रिय करता है, तथा KRAS G12D पैनक्रिएटिक कैंसर के लिए एक आशाजनक चिकित्सीय विकल्प को उजागर करते हैं। उद्धरण स्वरूप: Deblina Ghosh, Aslamuzzaman Kazi, Hitesh Kumar Kantilal Vasiyani, Vignesh Vudatha, Nicolas Lecomte, Christine A. Iacobuzio-Donahue, Jose G. Trevino, Said M. Sebti. Combining FGTI-2734 and MRTX1133 to suppress ERK-driven resistance in KRAS G12D pancreatic cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1869.