抄録 A037: 祖先由来の腫瘍生物学の格差の後ろ向き解析：結合ゲノム乳癌データセットからの洞察

抄録 乳癌（BC）は世界中の女性における癌関連罹患率と死亡率の主要な原因であり続けています。しかし、アフリカ祖先の女性においては、発生率、腫瘍生物学、および予後に深刻な格差が存在します。総発症率は低いものの、これらの女性はより若年で診断される傾向が強く、トリプルネガティブ乳癌のような侵襲的なサブタイプを呈し、死亡率が不均衡に高いことが指摘されており、これらの不平等の生物学的、社会的、系統的要因を理解することが緊急の課題です。これらの格差に寄与する祖先関連の分子特徴をより深く理解するために、ホルモン受容体陽性（HR＋、n=53）またはトリプルネガティブ乳癌（TNBC、n=90）と診断されたアフリカ祖先の女性144名の腫瘍および正常（血液）サンプルを用いて全ゲノムシーケンス（WGS）およびRNAシーケンス（RNAseq）を実施しました。サンプルは米国（n=129）、ガーナ（n=7）、エチオピア（n=8）の患者から収集しました。正常WGSサンプルから全体および局所の遺伝的祖先が推定され、集団は主にアフリカ祖先（平均AFR=70.93%）であることが明らかになりました。AA乳癌症例のみで比較すると、TNBC症例はHR＋症例よりも高いAFR祖先割合を示し、これは以前の西アフリカ祖先の増加とTNBCサブタイプの関連の知見と一致しています。このAFR祖先に富むコホートの腫瘍の体細胞プロファイルを特徴付けるために、単一ヌクレオチド変異（SNV）、小さな挿入・欠失（インデル）、コピー数変異および構造変異を同定しました。さらに、腫瘍変異負荷、変異シグネチャ、相同組換え欠損を評価し、サブタイプ特異的かつ祖先に基づくゲノムパターンを明らかにしました。RNAseqデータは機能的影響の分析に役立ち、祖先特異的変異が腫瘍微小環境内の遺伝子発現プロファイルと胚系変異を連結するものとします。具体的には、局所祖先を特徴付け、祖先関連遺伝子発現を調節する発現量定量形質座（eQTL）を特定します。分子プロファイルを修飾する要因をさらに文脈化するために、米国の研究参加者の地理座標付き居住データから導出した地域レベルの近隣貧困指標および環境曝露情報を統合しました。この多次元的アプローチは、Cancer Grand Challenges研究イニシアティブにより資金提供されたSAMBAIプログラム（社会的、祖先、分子、生物学的解析による不平等の研究）の基本理念を反映しています。ゲノム、社会、環境データの統合解析を通じて、乳癌、前立腺癌、膵臓癌における癌格差のメカニズム解明を目指します。我々の知見は癌ゲノム学における公平な代表性を促進し、アフリカ祖先集団に特化した精密腫瘍学の基盤を築きます。引用形式：Rachel Martini, Jason White, Kenya Bynes, Nyasha Chambwe, Kyriaki Founta, Lara Winterkorn, Zalman Vaksman, Will Hooper, Zoe Goldstein, Timothy Chu, Laura Crandon, Brian Stonaker, Lisa Newman, John Carpten, Olivier Elemento, Melissa Davis, Nicolas Robine. Retrospective analysis of ancestry-driven disparities in tumor biology: Insights from combined genomic breast cancer datasets abstract. In: Proceedings of the 18th AACR Conference on the Science of Cancer Health Disparities; 2025 Sep 18-21; Baltimore, MD. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2025;34(9 Suppl):Abstract nr A037.