異質性肺癌治療のための三特異性T細胞エンゲージャーによる二重免疫チェックポイントPD‐L1およびHLA‐Gの標的化

要旨 プログラムされた細胞死リガンド1（PD‐L1）などの免疫チェックポイント（ICP）を標的とする免疫療法は、進行または転移性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療選択肢として用いられている。しかし、抗PD‐L1治療に対する全体の反応率は、抗原の異質性および免疫抑制性腫瘍微小環境のために限られている。ヒト白血球抗原‐G（HLA‐G）はICPであると同時に新たに発現する腫瘍関連抗原であり、抗PD‐L1との併用において有益な標的であることが以前に示されている。本研究では、T細胞、マクロファージ、がん細胞に同時に結合し、PD‐L1および/またはHLA‐Gを発現する腫瘍細胞にT細胞を再誘導可能なナノボディベースの三特異性T細胞エンゲージャー（Nb‐TriTE）を開発した。Nb‐TriTEはヒト末梢血単核細胞（PBMCs）による細胞傷害性を増強することにより、in vitroで広範な抗腫瘍効果を示した。ヒト化免疫不全マウスのNSCLCモデルでは、Nb‐TriTEはモノクローナル抗体および二特異性T細胞エンゲージャーよりも優れた抗がん効果を示した。薬理活性用量のNb‐TriTEはPBMCsからの循環サイトカイン分泌の追加的な増強を誘導しなかった。Nb‐TriTEは明らかな有害事象なくマウスの生存期間を効果的に延長した。結論として、本研究はNSCLCにおける免疫療法および腫瘍微小環境の課題に対処するための革新的な治療アプローチとして、二重ICP標的Nb‐TriTEの利用を提案する。