早期発症対平均発症ステージIV大腸癌におけるゲノム変異。

3586 背景：早期発症大腸癌（EOCRC、60歳未満の患者）発症率の増加の病因は明らかになっていません。我々は以前にステージI-IIIのデータを報告しました。本解析では、ステージIVのEOCRCとAOCRC（平均発症、60歳以上）における腫瘍ゲノムの違いを評価しました。方法：コホートはステージIVの結腸または直腸癌と診断され、臨床的腫瘍情報に基づくctDNA検査（Signatera、bespoke mPCR NGSアッセイ、Natera, Inc.）で全エクソームシーケンス（WES）を受けた3212人を含みます。腫瘍変異負荷（TMB）とマイクロサテライト不安定性（MSI）ステータスは腫瘍WES解析から導出されました。体細胞変異、遺伝子変異、変異署名の有病率をTMBおよびMSIステータスで層別化しEOCRCとAOCRCで比較しました。年齢群間の有意差はフィッシャーの正確検定で検定し、多重検定補正にはFDR法を用いました。結果：EOCRC 1070例（結腸75.8％、直腸22.2％、不明2％）、AOCRC 2141例（結腸80.2％、直腸18.3％、不明1.5％）を含みました。MSIおよびTMBステータスの頻度に年齢群間で有意差は認められませんでした。TMB低/ MSS群（EOCRC 982例、AOCRC 1930例）では、EOCRCでTP53変異が有意に多く（62％ vs. 54.5％、p=0.0036）、APC変異は少なかった（59％ vs. 65％、p=0.02）。TMB高/MSI高群（EOCRC 64例、AOCRC 182例）では、EOCRCでBRAFおよびBEND4変異が少なく（6.2％ vs. 59.3％、p<0.001および6.2％ vs. 31.9％、p=0.036）、KRAS変異は多かった（54.7％ vs. 17％、p<0.001）。BRAF V600Eは唯一有意な単一変異（0％ vs 59.3％、p<0.001）でした。TMB高/MSS群（EOCRC 24例、AOCRC 29例）に有意差は見られませんでした。TMB低/MSS群の変異署名解析では、クロックライク署名はEOCRCで少なかった（76.9％ vs. 85.4％、p<0.001）。TMB高/MSI高群では、MMR欠損署名が最も頻度が高かったがEOCRCとAOCRC間で有意差は認められなかった（81.25％ vs. 85.71％、p=0.42）。TMB高/MSS群では、POLEエキソヌクレアーゼドメイン変異署名はEOCRCで2.2倍多かった（62.5％ vs. 27.6％、p<0.024）。MMR欠損署名もEOCRCで少なかった（33.33％ vs. 55.17％、p<0.10）。結論：EOCRC腫瘍はTMB低/MSS、TMB高/MSI高、TMB高/MSSのサブグループ間で異なる独自のゲノム変異を有していました。TMB低/MSS腫瘍では遺伝子変異およびゲノム署名は類似していましたが、TMB高/MSI高およびTMB高/MSSサブグループでは年齢群で異なる遺伝子変異および署名を示し、EOCRCはこれらサブグループで独特の変異誘発過程から生じている可能性があります。