抄録 PO2-18-08: 乳がんにおける新規遺伝的／治療的脆弱性の同定

抄録 背景：乳がんは女性において最も一般的に診断されるがんであり、世界中で女性のがん死亡原因の第一位です。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の発現がなく、HER2の増幅や過剰発現も認められないという特徴を持つ攻撃的なサブタイプです。TNBCは乳がん全体の15～20％を占め、特に若い閉経前女性に多く発生します。TNBCは高い組織学的悪性度、早期再発の多さ、治療選択肢の少なさにより、臨床成績がしばしば悪いという現状があります。これらの現実は、新たな治療脆弱性を特定し、それを活用してTNBC患者の治療成績を改善する必要性の緊急性を示しています。方法：公開されているDepMapおよびKaplan Meierのデータセットを用いて、TNBC細胞に特異的で、発現レベルが患者の予後悪化と関連する必須遺伝子を同定しました。siRNAを用いてトップヒットの遺伝子ががん細胞の生存率、細胞周期プロファイル、アポトーシス誘導などの表現型に及ぼす影響を検証しました。これらの研究で同定されたトップヒットの遺伝子に対する新規薬剤が開発中であることを確認し、in vitroの複数のアプローチを用いてTNBCにおける作用機序の解析および臨床的に意義のあるex vivo患者由来モデルによる初期有効性評価を行いました。結果：DepMapデータベースを用い、40以上の乳がん細胞株におけるゲノムワイドsgRNAノックアウトスクリーニングを解析し、TNBC細胞では必須であるが他の乳がん細胞株では必須でない特異的な遺伝子を同定しました。この解析によりCTPS1、HUS1、PRKRA、RAD1、RAD9AおよびRHOAの6遺伝子がTNBC細胞において優先的に必須であることが明らかになりました。これら遺伝子の詳細解析により、CTPS1の発現は正常組織に比べてがん組織で高く、さらに化学療法抵抗性およびPARPi抵抗性モデルにおいて上昇していることが示されました。TNBC細胞でのCTPS1ノックダウンは細胞増殖および生存率を低下させましたが、エストロゲン受容体陽性細胞株では影響が認められませんでした。Step-Pharma社が開発した第一選択クラスで選択性が高く経口投与可能なCTPS1阻害剤（STP938）を用いて、多くのTNBC細胞株で低nMレンジのIC50を確認し、既存の標準治療に抵抗性の細胞モデルでも効果を示しました。CTPS1阻害は細胞をS期で停止させることが分かりました。結論：我々の研究により、CTPS1がTNBCにおいて必須の遺伝子であることが示されました。CTPS1は核酸生合成に不可欠なUTP（ウリジン三リン酸）からCTP（シチジン三リン酸）への触媒変換を担う酵素をコードしています。これらの発見は、進行中のCTPS1阻害剤STP938の開発とタイムリーに合致しており、この薬剤は難治性B細胞およびT細胞リンパ腫に対するヒト初回投与試験が進行中です。本薬剤を用いた初期研究により、原発性および進行TNBCの複数モデルにおける前臨床的有効性の証拠を提供しています。現在、この研究をTNBC患者を対象とした臨床試験へと発展させるための取り組みが進んでいます。引用形式：Xiyin Wang、Michael Emch、Lauren Voll、Rebecca Russell、Esther Rodman、Philip Beer、John Hawse. Identification of novel genetic/therapeutic vulnerabilities in breast cancer abstract. In: Proceedings of the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2023 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Abstract nr PO2-18-08.