抄録 LB233: 胚性メラノブラストの単一細胞転写解析により、標的療法および免疫チェックポイント阻害の抵抗性に関与する胚性細胞状態を特定

抄録 メラノーマは色素産生メラノサイトの悪性新生物であり、原発腫瘍の成長初期に転移する能力が顕著である。メラノーマは一般に高い変異負荷を示し、これは免疫チェックポイント阻害療法（ICBT）感受性と関連する特徴であるが、ICBTを回避することもある。これらのメラノーマ表現型は、おそらくメラノサイトが由来する胚性神経堤細胞に関連している。例えば、BRAF阻害を回避するメラノーマ細胞は神経堤様状態を採用する。しかし、BRAFi抵抗性の基礎にある正確な胚系譜およびICBT抵抗性に基づく神経堤様状態との関係は不明である。これらの状態を発見するために、メラノサイト特異的GFPがドパクロム転移酵素プロモーターによって駆動されるマウス蛍光レポーターモデル（iDct-GFP）を使用してメラノブラストの発生を解析した。胚日（E）11.5および15.5のメラノブラストを単一細胞転写解析（scRNA-seq）で分離・解析した。これらの時点は、真皮から表皮への移動（E11.5）または毛包への集積（E15.5）に富む細胞を含み、初期浸潤メラノーマにおける基底膜横断や転移部位の集積といった転移進行を促す特徴である。これらの胚性メラノサイトおよびその前駆細胞を複数のクラスターに分類し、さらに4つの主要な系統：神経前駆、シュワン細胞前駆（SCP）、間葉系（Mes）、メラノサイト（Mel）にグループ分けした。これらの状態の腫瘍内存在を検出するために発生遺伝子モジュール（DGM）を作成し、各胚性細胞状態で共発現される遺伝子セットとした。DGMはTCGAサンプルを層別化し、SCP-高およびMes-高腫瘍はMel-高腫瘍と比べて予後不良に関連した。SCP-高腫瘍はT細胞浸潤が低く、ICBT抵抗の既知マーカーであるNGFR発現が高かった。SCP DGMの高発現は抗PD1 ICBTへの不良反応と関連した。したがって、SCP状態の基盤にある因子を標的とすることは腫瘍のICBT感受性を高める可能性がある。一方、Mes DGMは標的療法抵抗性と関連した。公刊されたメラノーマ細胞株のRNA-seqデータとDGMを照合した結果、SCPおよびMes DGMは、腫瘍微小環境の免疫細胞から分泌される炎症性サイトカインにより誘導されることが示唆された。これらの結果は、SCP状態が炎症誘導脱分化という現象に関与していることを示し、メラノーマがICBTを回避できる機構の一つである。我々が同定したSCPおよびMes状態とその転写プログラムおよびシグナル伝達経路の深い理解は、免疫療法や標的療法抵抗性を阻害する臨床的に応用可能な標的を明らかにする可能性がある。引用形式: Vishaka Gopalan, Chun Wai Wong, Chi-Ping Day, Eva Perez-Guijarro, Maxwell P. Lee, Yuhong Jiang, Howard H. Yang, Maira Alves-Constantino, Antonella Sassano, Cari Smith, Mark Simpson, Sung Chin, Jessica Ebersole, Charli Gruen, Emily Wu, Sridhar Hannenhalli, Adam Hurlstone, Glenn Merlino, Kerrie Marie. Single-cell transcriptional analysis of embryonic melanoblasts pinpoints embryonic cell states that underlie targeted therapy and immune checkpoint blockade resistance abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (7Suppl): Abstract nr LB233.