要旨6620：前治療および後治療の腫瘍から確立されたTNBCのPDXモデルが耐性疾患の脆弱性を特定する

要旨 三重陰性乳癌（TNBC）の初回患者に推奨される標準治療は、PD1阻害剤ペムブロリズマブと化学療法の併用です。標準的な術前化学療法（NACT）を受けたTNBC患者のほぼ半数は優れた反応を示します。しかし、NACT後に残存癌負荷（RCB）が顕著な患者は2年以内に再発または転移性再発の高リスクにあります。TNBCの腫瘍内外の異質性の課題を考慮すると、治療抵抗性を予測・克服するための適切なモデルの開発が重要です。私たちはARTEMIS試験（NCT02276443）に登録された84人の患者から、NACT前、治療中、治療後の腫瘍から92の異所性患者由来異種移植（PDX）モデルをMDアンダーソンがんセンターで確立しました。治療前（NACT前）、アドリアマイシンとシクロホスファミド（AC）4サイクル後に反応が悪い疾患から（NACT中期）、AC抵抗性の場合は追加化学療法および/または異なる実験的治療3か月後（NACT後）、および2名の患者の転移病変から連続的に生検を取得しました。このコレクションには12件の縦断的セットが含まれます。モデルは化学療法感受性および抵抗性の腫瘍から確立されましたが、移植成功率は治療抵抗性（RCB II/III）腫瘍の方が高かったです。PDXコレクションは広範な化学療法反応、組織学的特徴、分子TNBCサブタイプの異質性を包含しています。さらに、大部分のモデルは自然発生的な肺転移を示します。全エクソーム解析により、患者腫瘍と対応するPDXモデル間で変異が保存されていることが示され、TP53が最も一般的な変異遺伝子でした。同様に患者とPDXのトランスクリプトーム比較では、免疫および間質相互作用関連のシグナル伝達経路シグネチャーが最も可変的であることが示唆され、ヒト腫瘍をマウスで成長させる際の適応を反映しています。腫瘍のサブクローン構造はNACTを通じてほとんど変化せず、耐性サブクローンの選択が耐性へ大きく寄与している可能性は低いと示唆されました。縦断的PDXコレクションの腫瘍細胞に高スループット薬物感受性プロファイリングを実施し、NACT耐性に関連する標的可能な脆弱性を特定しました。NACT後の腫瘍はたんぱく質ホメオスタシス経路を標的とする薬剤に対して感受性が高まっていることが分かりました。プレクリニカル研究ではペボネジスタットによりネドリレーション経路が化学抵抗性TNBCにおける有効な標的であることが検証されました。引用形式：Amanda L. Rinkenbaughほか。PDXモデルによるTNBCの前治療および後治療腫瘍からの耐性疾患の脆弱性の特定。AACR年次総会2024、パート1（通常要旨）、2024年4月5-10日、カリフォルニア州サンディエゴ。フィラデルフィア（PA）：AACR刊、Cancer Res 2024;84 (6Suppl):要旨番号6620。