要旨 6521：マクロファージ標的免疫療法は原発および転移性三重陰性乳がんモデルにおける化学療法の効果を増強する

要旨　三重陰性乳がん（TNBC）は標的治療法がない高度に侵襲的な乳がん亜型である。免疫チェックポイント阻害療法は化学療法との併用によりTNBC治療に著しい利益をもたらすが、再発、転移および化学療法耐性は依然として大きな課題である。本研究の目的は、マウスTNBCモデルにおいて、コロニー刺激因子1受容体阻害剤（CSF-1Ri）が腫瘍微小環境（TME）の表現型を変換する能力と、標準的な化学療法の効果増強におけるその潜在的利点を評価することであった。我々は、TNBCのTME内で最も豊富な免疫浸潤細胞であり、全生存率（OS）および無転移生存率（MFS）の悪化に関連する腫瘍関連マクロファージ（TAMs）を標的とした。特にM2様TAMsを標的にすることはがんの進行抑制および臨床でのOS改善に有効であることが示されている。FDA承認を受けた翻訳性の高いCSF-1Riとしてペキシダルチニブ（PLX）、化学療法には骨髄由来抑制細胞とM2様TAMsを標的としうるジェムシタビン（GEM）を選択した。原発性TNBCモデルとしてBALB/cマウスにルシフェラーゼ遺伝子導入済み4T1乳がん細胞を第4乳腺脂肪体に10万細胞移植し、15日間で腫瘍を形成させた。マウスにはPLX（8 mg/kg）を毎日、GEM（60 mg/kg）を週1回投与し、腫瘍体積を隔日で測定した。TMEはフローサイトメトリー（FC）、免疫組織化学（IHC）、多重免疫蛍光法（mIF）で解析した。転移モデルでは、マウスの側腹部に10万4T1-luc細胞を接種し、6日目から上記治療を開始。13日目に原発腫瘍を外科的切除し、その後補助療法を実施。転移とOSを追跡した。FC解析では、単剤治療に対し併用療法のみが原発腫瘍でTAM全体を有意に減少させた（併用療法11.8%±2.1、対照22%±2）。併用療法はM2様TAMsの減少も最も顕著であり（2.2%±0.6）、対照（15.6%±0.4）およびGEM単独（6.6%±0.9）に比して有意減少した。このTME変調はIHCおよびmIFでも確認された。4サイクル後、併用療法（232.9 mm3±130.8）はGEM単独（369.7 mm3±165.8）に比べ腫瘍負荷を有意に抑制し、腫瘍表現型と治療効果の相関を示した。さらに、切除モデルにおいて併用療法は最長のMFSおよびOS延長を示し、新補助療法および補助療法としての有効性を示した。結論として、TNBCにおけるTAM標的療法は化学療法との併用療法に向けて腫瘍を準備させることが示された。 引用形式：Matthew Emilio Fernandez, Yasir Alshehry, Laura Graham, Jennifer E. Koblinski, Harry D. Bear, Doug H. Sweet, Sandro R. da Rocha. Macrophage-targeting immunotherapy enhances chemotherapy response in primary and metastatic triple-negative breast cancer models abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 6521.