抄録5733：効果的で忍容性の高いADCのためのトポイソメラーゼ1阻害剤プラットフォーム技術の開発

抄録 トポイソメラーゼ1（TOP1）阻害剤は、がん治療薬として効果を示した細胞毒性小分子の一群である。しかし、広範な臨床応用は、薬物動態特性の不良およびオフターゲット毒性によって阻まれてきた。抗体薬物複合体（ADC）は、がん細胞に発現する細胞表面抗原を特異的に標的とすることで細胞毒性ペイロードの標的送達を可能にし、全身曝露および毒性を軽減する。TOP1-ADCは、HER2（トラスツズマブ-デュルクテカン）およびTrop2（サシツズマブ-ゴビテカン）発現固形腫瘍に対してFDA承認を受けており、この薬剤クラスが患者の生活向上に寄与する可能性を示している。我々は、望ましいADME特性を有する強力なTOP1阻害剤と親水性グリコシド結合子を用いた新規薬物-連結子プラットフォーム技術を開発し、物理化学的および生物学的特性に優れたADCを作製した。TOP1阻害剤ペイロードは、ポテンシーを最適化し、P-糖タンパク質の排出を低減し、透過性を向上させた。結合子の親水性により、高薬物負荷（8ドラッグ/抗体）、高い血漿安定性、低凝集、親抗体に類似した薬物動態を有するADCの開発が可能となった。得られたADCは多剤耐性腫瘍モデルおよび不均一抗原モデルにおいて隣接効果を示し、強力で免疫学的に特異的な活性を持つ。ヒトがん細胞由来異種移植モデルでは、複数の標的および適応症にわたり強力かつ特異的なADCの抗腫瘍効果が示された。比較用のゴビテカンおよびデュルクテカンベースのADCと比べ、活性の向上が観察された。本薬物-連結子技術由来のADCは、ラットにおいて4日ごとに60 mg/kgを4回反復投与しても良好な忍容性を示した。複数モデルにおける優れた抗腫瘍効果と良好な安全性プロファイルは、このTOP1薬物-連結子プラットフォーム技術が多くのがん標的に対するADCとしての開発の可能性を有することを示している。引用形式：Ryan Lyski, Lauren Bou, Johann Sigurjonsson, David Meyer, Calvin Neace, David Ortiz, Katie Snead, Kaleb Smith, Steven Jin, Nicole Stevens, Julia Cochran, Kaveh Alizadeh, Narayana Yeddula, Erica McKinney, Adam Peterson, Lindsay Dotloe, Jessica Simmons, Christopher Carosino, Kim Emmerton, Nancy Everds, Scott Jeffrey, Peter Senter. Development of a topoisomerase 1 inhibitor platform technology for efficacious and well tolerated ADCs abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 5733.