大規模がんゲノム解析が示す、マイクロサテライト不安定性と腫瘍変異負荷の著しい不均衡

背景：マイクロサテライト不安定性（MSI）および腫瘍変異負荷（TMB）は、全がん種の免疫療法における予測バイオマーカーである。MSI-high（MSI-H）とTMB-high（TMB-H）の関係性および肺がん免疫療法における予測価値は不明である。方法：Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange（n = 46,320）から得た体細胞変異データを用い、多変量調整回帰モデルによってMSI-HとTMB-Hの関連性を解析した。患者の生存はCox比例ハザードモデルで検討した。MSIと遺伝子変異の関連も評価した。結果：MSI-H患者の31〜89％が22のがん種にわたりTMB-low表現型を示した。大腸がんおよび胃がんがTMBとMSIの関連性で最も強かった。肺がんのTMB-H患者で免疫療法を受けた群は、TMB-low群と比較し全生存期間（HR 0.61；95％CI 0.44–0.86）および無増悪生存期間（HR 0.65；95％CI 0.47–0.91）が有意に延長したが、MSI-H群では有意な利益は観察されなかった。TMBおよびMSIの表現型を持つ患者は、さらに全生存および無増悪生存の改善を示した。MSI-H表現型に関連する既知のミスマッチ修復遺伝子に加え、ARID1AやARID1Bのような新規変異遺伝子を同定した。結論：本研究は、TMB-H単独および/またはMSI-H併用が肺がん免疫療法のバイオマーカーとなり得ることを示す。影響：MSI-HとTMB-Hの間にがん種ごとに顕著な不一致が存在するため、単独または複合バイオマーカーを検討する必要性を示唆する。