PD-1を欠く記憶様CD8+ T細胞は、疲弊の増加ではなくTCRシグナル伝達の減少によって持続的刺激に適応する

CD8+ T細胞は慢性ウイルス感染時の持続的刺激に応じて、共抑制受容体やその他の疲弊関連分子を安定的に発現します。本研究では、幹細胞様の特性により慢性感染に対する免疫応答を維持する記憶様CD8+ T（T_ML）細胞が、共抑制受容体PD-1を発現できない場合に慢性的刺激にどのように適応するかを検討しました。PD-1欠損のT_ML細胞は慢性ウイルス感染時に初期生成が増加し、長期にわたり安定的に存在しました。しかし、これらの細胞は再刺激による急性のリコール応答における再生能力が低下していました。機序として、PD-1媒介の抑制欠如は他の共抑制受容体や疲弊関連分子の発現増加で補償されず、むしろPD-1の欠如はTCRによるT_ML細胞の活性化能力およびMybやKlf4を含む幹細胞性遺伝子の発現を低下させました。類似の弱い効果は、抗PD-L1治療によるPD-1の一時的遮断でも認められました。したがって、慢性ウイルス感染に応答する幹細胞様CD8+ T細胞は、PD-1依存の共抑制シグナルが欠如しても、TCRを介する活性化シグナルをさらに減少させることで過度または長期の刺激を防ぐ形で適応しています。