要旨 B033: パンRAS(ON)トリコンプレックス阻害剤ダラキソンラシブに対する抵抗性は、直接作用するマルチKRAS阻害剤QTX3034およびQTX3544によって克服される

要旨 変異選択的RAS阻害剤はKRAS駆動性がんの治療環境を大きく変革しましたが、適応性および獲得性耐性の出現は一貫かつ持続的な臨床利益の達成に課題をもたらします。獲得性耐性は主に二次的KRAS変異および上流の受容体チロシンキナーゼの変異活性化に関連していますが、パンRAS(ON)トリコンプレックス阻害剤(TCI)に対してはKRAS増幅およびRASシグナル伝達下流成分の変異が頻繁に報告される耐性機構です。本研究では、複数のKRAS変異がん細胞株モデルにおけるパンRAS(ON) TCIダラキソンラシブへの獲得性耐性を詳細に前臨床的に解析しました。その結果、シクロフィリンA(CYPA)の機能喪失変異がパンRAS(ON) TCIに特異的な新規耐性機構として同定されました。この知見と整合して、Quantaの臨床候補薬QTX3034およびQTX3544はCYPA変異を有するダラキソンラシブ耐性細胞の増殖およびMAPKシグナル伝達を強力に抑制し、TCI耐性患者の代替治療選択肢としての可能性を示しました。さらに、PI3K-AKT-mTORC1経路の変異や上皮間葉転換(EMT)関連遺伝子の上方制御など、CYPA非依存の耐性機序も観察されました。総じて、本研究はパンRAS(ON) TCIダラキソンラシブの耐性機構に新たな知見を提供し、TCI治療抵抗性患者には直接的マルチKRAS阻害剤が有効である可能性を示唆します。引用形式: Jillian M. Silvaほか. Resistance to the pan-RAS (ON) tri-complex inhibitor daraxonrasib is overcome by direct multi-KRAS inhibitors, QTX3034 and QTX3544 abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: RAS Oncogenesis and Therapeutics; 2026 Mar 5-8; Los Angeles, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₁): Abstract nr B033.