治療抵抗性大うつ病におけるシロシビンの有効性と安全性

重要性：シロシビンはうつ病治療に有望であるが、以前の研究の限界からさらなる研究が必要である。目的：治療抵抗性うつ病（TRD）における口腔内シロシビン25mgと補助的心理療法の有効性と安全性を調査すること。デザイン・設定・参加者：本試験は2施設で行われた三重盲検（研究者、参加者、評価者）、第2b相、アクティブプラセボ対照ランダム化臨床試験である。参加者は4群に2:2:1:1の割合で無作為割付され、6週間間隔（二週間目と六週間目）で2回投与を受けた：（1）プラセボ（ニコチナミド100mg）→シロシビン25mg、（2）シロシビン5mg→25mg、（3）シロシビン25mg→5mg、またはシロシビン25mgを心理療法セッションに組み込んだ2回。参加者は主にドイツの2つの外来施設から募集され、25歳から65歳のTRD患者で抗うつ薬を中止していた。研究データは2024年4月から2025年11月に分析された。介入：口腔内合成シロシビン25mg、シロシビン5mg、またはニコチナミド100mgを心理療法セッションとともに投与。主要評価項目：第2回投与前の6週時点でのハミルトンうつ病評価尺度（HAMD17）で治療反応（50%以上の改善率）。主要副次評価項目はBDI-IIでの反応率および6週時点のHAMD17、BDI-IIのベースラインからの平均変化。結果：合計144名（平均年齢42.6±10.8歳、男性85名59.0%）が無作為割付され、142名が主要有効性解析に含まれた：シロシビン25mg群47名、5mg群48名、ニコチナミド群47名。主要評価項目の反応率はシロシビン25mg群17.0%、5mg群12.5%、ニコチナミド群10.6%。最初の階層的比較は有意でなかった（シロシビン25mg対ニコチナミド、調整オッズ比1.73、95%CI 0.53-6.23、P=0.19、片側α P=0.03）；よってさらなる正式な検定は行われなかった。主要副次評価項目（HAMD17およびBDI-IIのベースラインからの平均変化）の分析はシロシビン25mgの臨床的有意な効果の探索的証拠を示した。シロシビン25mgは主に急性期の副作用に関連し、投与日には自殺念慮の報告が多かった（4%対比較群の1%-2%）。シロシビン25mg服用後に2件の重篤な有害反応が報告され、うち1例は幻覚剤持続性知覚障害であった。結論および意義：本ランダム化臨床試験では、シロシビン25mgと補助的心理療法はTRD患者のうつ症状を臨床的に有意に減少させたが、主要アウトカムにおいて統計的有意差は示されなかった。治療は大多数の参加者に耐容性が良好であったが、安全性に関する警告も観察された。全体としては結論を出せない試験であるが、うつ病に対するシロシビン治療の可能性に関する既存の証拠に寄与する結果である。試験登録：ClinicalTrials.gov識別子NCT04670081