単一細胞マルチオミクスにより明らかになった肺線維症を引き起こす内皮細胞の機械感受性PIEZO1-IL-33軸

肺線維症は過剰な細胞外マトリックス沈着と組織構造の歪みを特徴とする進行性の間質性肺疾患である。血管内皮細胞は線維形成において、促線維化メディエーターの傍分泌を通じて重要な役割を果たしているが、その機械生物学的調節は依然として不明である。我々は、ヒト肺線維症標本およびブレオマイシンやシリカによって誘導された実験的線維症モデルの統合単一細胞マルチオミクスプロファイリングを用いて、内皮細胞における機械感受性のPiezo1の発現上昇を線維症進行の特徴として同定した。内皮特異的なPiezo1ノックアウトは、雄マウスのブレオマイシン誘発線維症リモデリングを著しく抑制し、その病因的必須性を確立した。機序的には、PIEZO1の活性化はCAPN2依存的なSTAT3のリン酸化を介して肺線維症の発症を促進し、これは促線維化分子インターロイキン33の分泌を調節する可能性がある。これらの知見は、内皮細胞のPIEZO1-CAPN2-STAT3-IL33軸が肺線維症治療の潜在的な治療標的であることを示唆している。肺線維症は瘢痕形成と機能障害を伴う進行性肺疾患であり、血管内皮細胞が病態進行に重要な役割を果たす。本研究では、内皮の機械感受性PIEZO1がCAPN2-STAT3-IL-33シグナル軸を活性化して線維症を促進することを示し、治療の有望な標的を同定した。