genO-BRGSF-HISマウス：Treg標的療法評価のためのヒト化モデル

要旨 制御性T細胞（Treg）を標的とした療法は、免疫抑制の克服と抗腫瘍免疫の促進に向けた有望な戦略として注目されています。Tregは生理的条件下で免疫寛容を維持しますが、腫瘍微小環境では免疫回避と免疫療法抵抗性を促進します。Tregの選択的枯渇または機能調節により、エフェクターT細胞の活性が回復し、チェックポイント阻害剤やその他の免疫療法の効果が改善されます。しかし、Treg標的アプローチの開発には、Tregの表現型、活性化状態、末梢組織および腫瘍内分布などヒトTreg生物学を正確に再現する前臨床モデルが必要です。従来のマウスモデルはこれらヒト特有の特徴を反映しきれず、安全性や有効性予測の限界があります。機能的なTregの発達と長期生着を支持し、ヒトの免疫-腫瘍相互作用を模倣するヒト化モデルが、翻訳のギャップを埋め、次世代免疫療法の臨床開発を導く上で必須です。genO-BRGSF-HISマウスは、ヒト造血幹細胞を移植され、多様なヒトT細胞サブセット（CD4+、CD8+、γδT細胞、Tregなど）の長期再構築を可能にします。Tregが発現する新興標的の中で、CCR8はTreg上に発現するケモカイン受容体であり、選択的Treg枯渇による抗腫瘍免疫増強の可能性から注目されています。重要なのは、CCR8の発現が種間で異なり、マウスでは腫瘍浸潤Tregに限局するのに対し、ヒトでは浸潤Tregと末梢Tregの両方に見られる点です。我々はgenO-BRGSF-HISマウスにおけるCCR8発現を評価し、ヒト生物学に一致したパターンを確認しました。未処置のgenO-BRGSF-HISマウスにCCR8枯渇抗体を投与すると、脾臓と血液でTreg枯渇が観察されました。CCR8標的化化合物の有効性はgenO-BRGSF-HISマウスで今後検証される必要がありますが、まずは腫瘍微小環境（TME）へのTreg細胞の動員を調査することが重要です。そこで、細胞由来異種移植腫瘍のTMEにおけるヒト免疫細胞浸潤を評価しました。ヒト免疫細胞の腫瘍浸潤は腫瘍タイプと負荷によって異なり、Treg（CD4+FoxP3+CD127-）はA549肺癌異種移植のTMEでPD-1、GARP、TIM-3などの動的活性化プロファイルを示しました。特に、誘導型Treg（iTreg）に類似したサブセットが同定され、TME内での適応的制御機構を示唆しています。これらの知見は、genO-BRGSF-HISマウスをTreg生物学の翻訳的研究および腫瘍学における治療戦略評価のプラットフォームとして活用可能であることを支持します。引用形式：Gaëlle H. Martin, Florent Creusat, Siham Hedir, Amélie Marguier, Fabiane Sonego, Kader Thiam. genO-BRGSF-HIS mice: A humanized mouse model for assessment of Treg-targeting therapies abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 3371.