遺伝子発現予測および耐性検出のための血漿ベースのエピゲノムプロファイリング

概要 背景：薬物、放射線、免疫コンジュゲートを含む新規標的療法の臨床普及が進む中、患者選択および治療モニタリングを導くために遺伝子発現プログラムを解析できるスケーラブルで低侵襲な診断法の開発が急務です。我々は包括的なエピゲノム液体生検と機械学習プラットフォームを用いて、わずか1 mLの血漿から腫瘍の遺伝子発現推定、系統可塑性の解析、治療関連分子プログラムおよび耐性メカニズムを明らかにしました。方法：前立腺腺癌（PRAD）95例、神経内分泌前立腺癌（NEPC）19例、非小細胞肺癌45例、小細胞肺癌58例、乳癌130例、胃食道癌21例、卵巣癌5例の多癌種コホートの1 mL血漿をPrecede Biosciences液体生検プラットフォームで解析し、治療関連ターゲットの発現を評価しました。前立腺癌では神経内分泌（NE）形質転換の程度も評価し、系統可塑性および治療抵抗性の主要なメカニズムを解析しました。結果：血漿由来NEスコアは前立腺腺癌（PRAD, n=97）と神経内分泌前立腺癌（NEPC, n=15）を連続的軸上に区別し、中間スコアは部分的または異質なNE分化を示し、PRAD-およびNE関連マーカーの共発現を示しました。これらの前立腺癌サンプルでは、予測された遺伝子発現プロフィールはPRAD（高AR, KLK2, KLK3, FOLH1/PSMA）とNEPC（高CHGA, DLL3, SEZ6）を明確に区別しました。DLL3発現は多癌種コホートでさらに評価され、血漿ベースの予測はIHCおよびRNAシークエンスを用いた組織の既報に一致した動的範囲を示しました。対合するFFPE組織を有する患者サブセットでは、主要な薬物標的の免疫組織化学的検査が実施され、血漿ベースの発現予測との一致性が評価されています。結論：血漿ベースのエピゲノムプロファイリングはDLL3のような主要な治療標的の腫瘍遺伝子発現プログラムを明解にし、神経内分泌分化の連続体を描出して治療反応および抵抗性に関連した分子状態を明らかにしました。これらの結果は、低侵襲で包括的なエピゲノムプラットフォームが腫瘍の進化および標的発現に関するリアルタイムの遺伝子発現レベルの洞察を提供し、治療選択を指導する可能性を強調します。