がんにおけるSTINGおよびLTβR活性化による成熟TLSの治療的誘導

要旨 重要な臨床的証拠は、三次リンパ構造（TLS）形成とがん生存率の関連性を示しています。TLS豊富な腫瘍免疫環境を誘導する臨床移行可能な薬理学的/生物学的薬剤は、治療抵抗性がんの治療にブレークスルー戦略を提供する可能性があります。本研究では、STINGおよびリンフォトキシン-β受容体（LTβR）という自然免疫のエフェクターを同時にアゴニストで活性化すると、CD4+およびCD8+ T細胞依存的にTLSを含まない腫瘍内に複数のTLS形成が誘導されることを示します。この方法により、すべての治療されたマウスで機能的TLSが誘導され、膵臓、乳腺、骨格筋、皮下組織における腺癌や肉腫などの異なる腫瘍種や解剖学的部位でTLSが発達しました。グリオーマを有する脳内にもTLSが形成されました。STING単独の活性化はB細胞を含むTLSの誘導や長期的な治療効果を得るには不十分でしたが、LTβR活性化と組み合わせることで、B細胞の増殖と成熟が促進され、IgG産生の長寿命形質細胞および記憶細胞への分化が進み、腫瘍内でリンパ節濾胞様胚中心反応を示しました。さらに、この治療は高内皮静脈形成、CD4+ T細胞のリクルート増加、記憶CD8+ T細胞の増殖、およびTLS周囲のTCF1陽性幹様CD8+ T細胞の集積を誘導しました。これらの免疫応答は、腫瘍の成長および転移を強く抑制し、優れた生存利益をもたらし、治療が腫瘍細胞に対する免疫化に成功したことを示しました。STING/LTβR併用療法は、抵抗性腫瘍における抗PD-1免疫チェックポイント阻害剤の効果も大幅に改善しました。併用療法への直後の早期応答は主にCD8+ T細胞によって媒介され、遅延するが持続的な応答はB細胞の液性免疫によって媒介され、CD8+ T細胞およびNK細胞の細胞性免疫と共に持続的な抗腫瘍効果を発揮しました。我々の発見は、がんにおけるTLSの治療的誘導の基盤を築きます。これまで報告されている他の戦略とは異なり、この方法によるTLS誘導は免疫応答を高めるためのウイルス抗原や人工的な遺伝子操作を必要とせず、臨床応用が可能です。これらのTLSで産生される高親和性の腫瘍特異的IgG産生長寿命形質細胞および記憶B細胞・T細胞は、腫瘍の再発および転移に対して生涯にわたる防御を提供する可能性があります。この戦略による効果的な腫瘍免疫化は他のがん免疫療法の改善が期待され、がんにおける広範な治療応用を示唆します。STINGアゴニストは臨床利用可能であり、LTβRに対するヒト化アゴニスト抗体の開発も可能であるため、本戦略はがん治療に向けて容易に臨床移行可能です。