ERBB標的二重特異性抗体評価のための迅速患者由来オルガノイドプラットフォーム

概要 背景：ERBB受容体ファミリー（EGFR/HER1、HER2、HER3、HER4）はよく検証された発がんドライバーである。ERBB標的二重特異性抗体（例：EGFRxCD3、HER2xCD3、HER2分解BsAbs）の臨床応用は、患者特異的な有効性と標的上の非腫瘍組織毒性を迅速かつ同時に予測可能なモデルの不足により停滞している。これらの薬剤を最適化するためには、親和性、価数、エピトープなどパラメータを微調整して治療窓を最大化する必要があり、これには腫瘍活性と標的毒性の統合的フィードバックを臨床的に意味のある時間内に提供する予測プラットフォームが求められる。 方法：乳がん、胃がん、非小細胞肺がん由来の患者由来オルガノイド（PDOs）とそれに対応する正常オルガノイドの包括的バイオバンクを構築した。PBMCまたはT細胞との高スループットで標準化された共培養アッセイを開発し、異なる分子フォーマットのERBB標的二重特異性抗体のパネルを評価した。ワークフローは迅速性を重視し、数日で腫瘍オルガノイドのキリングと正常オルガノイドの毒性に関する並列データを生成するよう設計された。 結果：我々のプラットフォームは3週間以内に一連のBsAb候補の治療指数に関する堅牢かつ定量的なデータを提供した。腫瘍関連抗原レベルに対する親和性調整により、ERBB発現の低い正常オルガノイドを優先的に保護しつつ強力な腫瘍殺傷能を維持できることを示した。さらに、異なるBsAbの比較により、特定の分子フォーマットやエピトープの選択がサイトカイン放出の軽減や正常オルガノイドにおける毒性の低減と関連し、標的陽性腫瘍に対する有効性を損なわないことが明らかとなった。これはリード候補の選択と最適化に即した直接的かつ迅速な戦略を提供する。 結論：我々はERBB標的BsAbの治療窓を予測するだけでなく、その分子最適化に重要な洞察を提供する、迅速かつ再現性のあるPDOベースのプラットフォームを開発した。この「高速フィードバック」システムは、薬剤開発初期段階で親和性、フォーマット、エピトープ選択に関するデータ駆動型の意思決定を可能にし、BsAbのリスク低減と迅速な臨床翻訳を大幅に促進する。複数候補をヒト腫瘍および正常組織背景で迅速にプロファイリング可能な能力により、安全かつ有効な二重特異性抗体設計に不可欠なツールとなる。本研究は変革的な前臨床最適化ツールを提示し、数週間以内に安全性と有効性の予測データを生成することで単なる予測を越えた積極的なガイダンスを提供し、臨床試験向けに治療プロファイルが本質的に改善された次世代BsAbの合理的設計を可能にする。