cGAS-STINGシグナル伝達経路の活性化：神経膠芽腫に対する免疫療法的アプローチ

要旨 神経膠芽腫（GBM）は最も侵攻的な原発性脳腫瘍であり、急速な進行、治療抵抗性、そして高度に免疫抑制的な腫瘍微小環境（TME）を特徴としています。cGAS-STINGシグナル伝達経路は、細胞質DNAを感知し応答することによって、自然免疫防御に重要な役割を果たし、I型インターフェロンおよび炎症性サイトカインを産生します。GBMではSTING発現が頻繁に減少しており、腫瘍の免疫回避に寄与しています。我々は、マウスのGBM幹様細胞株（005、NF53、C3、RIG）を用いた前臨床モデルで、cGAS-STINGシグナル伝達の刺激がTMEを調節し抗腫瘍免疫を誘導する可能性を評価しました。これらの細胞はTP53欠失およびHrasV12により駆動されています。マウスGBM細胞では、ヒト患者由来GBM細胞でも観察されたように、cGAS-STING構成要素のベースライン発現レベルに異質性が認められました。この変動性にもかかわらず、マウスGBM細胞はSTINGアゴニストADU-S100への曝露に一貫して反応し、一過性のIRF3リン酸化およびI型インターフェロン(IFN-β)とケモカイン(CXCL10、CCL5)の強力な誘導を示しました。in vivoでは、C57BL/6マウスの異所性GBMにADU-S100（50マイクログラム）を腫瘍内注射したところ、治療効果が認められ、長期生存を含む有意な生存延長が達成されました。これは急性かつ一過性の体重減少が見られたにもかかわらずの結果です。長期生存マウスに同じGBM細胞を対側大脳半球に再挑戦したところ、免疫記憶を示して拒絶されました。これらの結果は、薬理学的cGAS-STING活性化がGBMによる免疫抑制に対抗する戦略として有望であり、この致命的な脳腫瘍に対する免疫療法的アプローチであることを支持します。引用形式：Louise Leparc, Judit Sanchez Gil, Hiroaki Wakimoto. Activation of the cGAS-STING signaling pathway as an immunotherapeutic approach to glioblastoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2900.