骨肉腫における免疫応答改善のためのTAK-981を用いたMYC-SUMO軸の標的化

概要 背景：骨肉腫（OS）は思春期に最も一般的な原発性骨癌であり、激しい増殖、早期転移、免疫療法への反応不良のため治療が困難である。OSの約20-30%は8q24の増幅を有し、これがMYC過剰発現と免疫冷淡な腫瘍微小環境（TME）を引き起こす。MYC駆動の免疫回避を調査するため、骨芽細胞特異的MycノックインGEMMを作成し、補完的な機構的研究を行った。方法：Mycノックインモデルは組織病理学、増殖動態、免疫プロファイリング（フローサイトメトリー、IHC）、ウエスタンブロット、RNA-seqにより特徴付けた。抗原提示機構（APM）遺伝子発現はGEMM腫瘍、OS PDX、および公開データセットで評価した。MYC依存性はdTAG分解およびsiRNAノックダウンで検証した。MYCがSUMO依存的抑制に関連するため、SAE阻害剤TAK-981およびSAE1ノックダウンを用いてSUMO経路を調査した。SUMO相互作用体プロファイリング（SUMO-IP/MS）によりMYC関連SUMO基質を同定した。結果：MYCノックインGEMMは急速に進行し高い転移性を持つOSを発症し、転写レベルではMYC高発現のヒトOSに類似した。MYC活性化はCD45+細胞の減少と広範なAPM抑制を伴う強力な免疫抑制的TMEを形成した。MYC消失はAPM発現を回復させ、抗原提示の主要な抑制因子としてMYCの役割を示した。SUMO化機構（SUMO1/2、SAE1/2、UBC9）はMYC高発現モデルで上昇し、APMとは逆相関を示した。TAK-981はin vitroでMYC選択的な細胞毒性を示し、マウスおよびPDX系統のMYC高細胞がMYC低細胞よりもはるかに感受性が高かった。TAK-981は増殖、移動、および球形成も抑制した。in vivoではTAK-981が同種移植およびPDXモデルで腫瘍増殖を有意に抑制した。トランスクリプトミクス解析はMYC標的、EMT、解糖系、G2/Mシグナルの低下と、IFN-α/γ経路、炎症反応およびAPM遺伝子の誘導を明らかにした。SUMO-IP/MSはG3BP1/2、TARDBP、EIF3D、PSMD4などのMYC制御SUMO相互作用タンパク質を同定し、SUMO依存的免疫回避機構を示唆した。TAK-981とSTINGアゴニストの併用は相乗的な腫瘍制御をもたらし、ほぼ完全な奏効を達成した。結論：MYCは骨肉腫においてSUMO依存的な抗原提示および自然免疫経路の抑制を通じて免疫抑制を駆動する。TAK-981によるMYC-SUMO軸の標的化はTMEを免疫冷淡から免疫活性化へ変換し、免疫療法反応を増強するため、MYC駆動OSに対するTAK-981を基盤とした併用治療戦略が有望である。引用形式：Bikesh Kumar Nirala, Jeffrey Ritzenthaler, Tajhal Patel, Taku Yamamichi, Ryo Tsukada, Lyazat Kurenbekova, Juan Dou, Heath Bradley, Atreyi Dasgupta, Jason T. Yustein. Targeting the MYC-SUMO axis with TAK-981 reverses immune suppression and restores antigen presentation in osteosarcoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 7870.