TLR9を標的にすることで慢性ストレス関連の神経炎症が軽減され、マウスモデルにおける社会的行動が改善される

慢性ストレスは神経精神疾患の主要なリスク因子であり、神経炎症を促進してネットワーク機能障害や行動障害に寄与します。最近の研究で、ストレスに関連する社会的欠陥におけるミクログリア介在のシナプス再構築が示唆されていますが、これらの応答を誘導する上流の自然免疫センサーは未解明です。トール様受容体9（TLR9）は、外因性病原体および損傷した細胞から放出される細胞性DNAを認識し、炎症反応を開始する主要な自然免疫受容体であり、神経炎症を引き起こします。しかし、慢性ストレス誘導の免疫および行動変化に対する脳内での役割はまだ明らかにされていません。慢性拘束ストレス（RS）のマウスモデルを用いて、TLR9がストレス誘発性の神経免疫および行動変化に寄与するかを検証しました。RSはミクログリアでのTLR9発現を増加させ、前頭前皮質（PFC）における炎症性サイトカインおよびケモカインの上昇を引き起こしました。また、抑うつの病態生理および抗うつ薬反応に関与するとされる小型GTPアーゼRab4の発現がRSにより減少しました。TLR9拮抗薬ODN 2088の投与は、ストレスによる社会的行動障害を有意に軽減しました。さらに、RS後のサイトカイン、ケモカインおよびRab4のレベル変動はODN 2088によって緩和されました。これらの結果は、TLR9が慢性ストレスとミクログリア活性化および社会行動障害をつなぐ媒介因子であることを示しています。TLR9シグナルを標的とすることは、慢性ストレスに伴う炎症および行動異常の軽減に向けた治療戦略となり得ます。