自律的インシリコ皮膚科学発見のためのランタイムゲート付きカスケード階層によるコスト認識マルチフィデリティベイズ最適化

自律的なバーチャルスクリーニングパイプラインは、繰り返される失敗モードに悩まされている。安価な予測器（Boltz-2親和性、ADMET、xTBコンフォマースコアリング）は数千の候補スコアを蓄積するが、高価な検証階層（長時間の分子動力学、絶対結合自由エネルギー、ウェットラボ）はスケジューラがコスト、情報価値、ゲートポリシー、各階層のランタイム可用性を同時に考慮できないために不均一に進行する。本研究では、789化合物‐標的の行、136列の統合証拠台帳およびBoltz-2コフォールド（ペア当たり数分、GPU）からOpenFold3 + AQAffinity（ペア当たり数分、GPU）を経てウェットラボIC₅₀/IVRT/IVPT（サンプル当たり約₩100k以上、CRO）までの7階層カスケード上で動作するコスト認識マルチフィデリティベイズ最適化（BO）スケジューラを記述する。取得スコアは、欠落軸における期待改善を階層固有のコスト事前分布とブレンドしている。科学的ゲート（scientificgates.yaml）とキュレーター指令は、安全性、新規性、適用領域基準に合致しない化合物の進行を拒否する。スケジューラが実行時が存在しない階層に作業を押し付けるのを防ぐため、各階層の実行可能ファイル、モデルチェックポイント、依存関係をスコアリング前に解決するランタイムプローブを追加した。実行時が欠損している階層はゲートブロックではなくランタイムブロックとしてフラグ付けされ、同一署名で連続3回以上の停滞作業アイテムは下流の可視化のためにラン毎のキュー状態JSONに記録される。現在の皮膚科学ワークロードにおけるスケジューラの挙動を報告する：OpenFold3の進行待ちが752化合物‐標的ペア、最高取得スコア0.937、8つのタンパク質標的（TYR、DCT、MMP1、TYRP1、LOX、CTGF、TGFB1、PTGS2）に分布。ランタイムゲートの区別は決定的であり、AQAffinity校正未完成時に124作業アイテムがmmp1ᵦincₚending下で正しく保留され、不当な進行を回避した。インシリコ皮膚科学パイプラインの再利用基盤としての設計、安価階層の飽和と高価階層のスループット間のギャップ、および階層固有のランタイム変化時のコスト事前分布設定の制限について議論する。キーワード：マルチフィデリティベイズ最適化、コスト認識取得、自律発見、証拠台帳、科学的ゲート、ランタイムゲーティング、皮膚科学、OpenFold3、AQAffinity、Boltz-2 ---