CTLA-4およびPD-1受容体は異なる機構でT細胞活性化を抑制する

CTLA-4およびPD-1はT細胞活性化を負に調節する受容体である。CTLA-4およびPD-1のリガンド結合は両方ともCD3/CD28依存的なグルコース代謝およびAkt活性の上昇を阻害したが、それぞれが別個の機構を用いてこの調節を達成した。CTLA-4によるAktのリン酸化抑制はオカダ酸に感受性であり、PP2AがCTLA-4によるT細胞活性化抑制において重要な役割を果たすことを直接的に示している。対照的に、PD-1シグナルはCD28依存的なホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）の活性化を阻止することによってAktのリン酸化を抑制する。PD-1がPI3K/AKT活性化を抑制する能力は、その細胞質尾部に位置する免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ（ITSM）に依存しており、このドメインがPD-1のシグナルトランスダクションにおいてさらに重要であることを示す。最後に、PD-1リガンド結合はCD3/CD28誘導性のT細胞転写プロファイルの変化をより効果的に抑制し、PD-1およびCTLA-4リガンド結合によるPI3K活性化の差異的調節が異なる細胞表現型をもたらすことを示唆している。これらのデータは、CTLA-4およびPD-1が異なるが潜在的に相乗的な機構を通じてT細胞活性化を抑制することを示唆している。