흑색종에서 BRAF 억제제 내성의 분자적 기전: 체계적 고찰

배경: 가장 치명적인 인간 피부암인 흑색종은 흔히 활성화된 BRAF 돌연변이를 지니며, V600E가 가장 흔하다. 이러한 변이는 MAPK 경로의 지속적 활성화를 유도하여 통제되지 않은 세포 증식, 생존 및 확산을 촉진한다. BRAFi 및 MEKi의 등장으로 BRAF V600 변이 흑색종의 치료 결과가 크게 개선되었다. 그러나 치료 내성은 여전히 주요한 임상적 장벽이다. 방법: 본 고찰은 최근의 전임상 및 임상 연구 결과를 통합하여 BRAF 표적 치료에 대한 내성 기전을 규명한다. 내성을 초기(내재적), 적응성 및 획득성 형태로 분류하고, 유전적 및 후생유전적 변화, 경로 재활성화, 미세환경 상호작용 등 분자적 기전을 분석한다. 결과: 초기 내성은 PI3K-AKT와 같은 대체 신호 경로를 활성화하는 기존의 유전적 및 후생유전적 변화와 관련이 있다. 적응성 및 획득성 내성은 BRAF 2차 돌연변이, 경로 중복성, 표현형 전환, 면역 및 기질 상호작용을 포함한다. 고처리량 시퀀싱을 통해 NRAS, NF1, PTEN 변이 등 내성에 기여하는 새로운 돌연변이가 밝혀졌다. 논의: 내성의 복합적 특성을 이해하는 것은 진행성 흑색종 치료 결과 개선에 중요하다. 이 리뷰는 내성 극복을 위한 병합 요법, 대사 표적 치료 및 바이오마커 기반 접근법 등 새로운 전략을 강조하며, 향후 치료 개발과 정밀 종양학 전략에 시사점을 제공한다.