HIF2에 의해 유도된 PTHrP가 신장암에서 악액질과 고칼슘혈증을 유발: HIF2 억제제로 치료

신장암은 고칼슘혈증과 악액질을 포함한 부종양 증후군을 자주 유발하지만, 그 기전은 완전히 밝혀지지 않았다. 가장 흔한 신장암 형태인 투명 세포 신세포암은 pVHL 종양억제 단백질의 상실과 그 결과로 HIF2 전사인자의 상향조절에 의해 자주 발생한다. 본 연구에서는 12p 염색체의 ccRCC 앰플리콘에 위치한 PTHLH가 ccRCC에서 직접적인 HIF2 전사 표적인 것을 보여주었다. 더 나아가, 증가된 PTHLH 발현이 전임상 직장 세포주 종양 모델에서 고칼슘혈증과 악액질 유도에 필요충분함을 입증하였다. 이러한 관찰과 일치하게, 두 가지 다른 알로스테릭 HIF2 억제제인 belzutifan과 NKT2152는 객관적 종양 축소가 관찰되지 않은 일부 환자를 포함하여 ccRCC 환자의 고칼슘혈증과 악액질을 신속하게 완화시켰다.