췌장암에서 종양유발 KRAS 억제에 대한 내성 기전

KRAS 억제제는 췌장관 선암(PDAC)에서 임상적 효능을 보이나, 내성은 흔합니다. adagrasib 또는 sotorasib으로 치료받은 KRASG12C 변이 PDAC 환자에서는 획득 내성 시 PIK3CA 및 KRAS 변이와 KRASG12C, MYC, MET, EGFR, CDK6 증폭이 나타났습니다. KRASG12D 억제제 MRTX1133으로 처리한 PDAC 세포주 및 오가노이드 모델에서 상피-간엽 전이 및 PI3K-AKT-mTOR 신호전달이 치료 내성과 연관되었습니다. KrasLSL-G12D/+; Trp53LSL-R172H/+; p48-Cre (KPC) 마우스 모델에 MRTX1133 치료는 종양의 깊은 퇴축을 보였으나, 궁극적으로 약물 내성이 발현되었고 Kras, Yap1, Myc, Cdk6, Abcb1a/b 증폭 및 내성 유전자 발현 프로그램 공진화가 동반되었습니다. 또한 KPC 및 PDX 모델에서 중간엽 및 기저유사 세포 상태는 고전 상태에 비해 KRAS 억제에 대한 반응이 증가하였습니다. KRASG12D 억제와 화학요법 병용치는 PDAC 마우스 모델에서 종양 제어를 현저히 향상시켰습니다. 종합적으로, 이 데이터는 KRAS 억제에 대한 공진화 내성 기전을 규명하며 복합 치료 전략을 지지합니다. 의미: 획득 내성은 PDAC 환자에서 KRAS 억제의 효과를 제한할 수 있습니다. 임상 샘플과 다수의 전임상 모델을 사용하여, KRAS 억제에 대한 이질적인 유전적 및 비유전적 내성 기전을 정의함으로써, 유망한 치료법의 효능과 지속성을 개선하기 위한 병용 치료 접근법을 제시합니다. 관련 해설은 Marasco 및 Misale 논평, p. 2018 참조.