설파살라진을 이용한 xCT 표적화는 자가포식을 유도하고 세포 주기 및 증식을 조절하여 삼중음성 유방암의 성장을 억제한다

삼중음성 유방암(TNBC)에서는 효과적인 치료 전략에 대한 상당한 미충족 수요가 존재한다. 최근에는 암 치료 효능을 높이기 위해 글루타민(Gln) 대사 표적화에 대한 관심이 다시 집중되고 있다. 그럼에도 불구하고 TNBC에서 글루타민 대사 표적화의 기전적 함의에 대한 포괄적인 탐구는 부족한 실정이다. 본 연구에서는 대표적 TNBC 세포주인 MDA-MB-231, MDA-MB-468, 4T1을 사용하여 TNBC가 글루타민 대사 변화에 얼마나 민감한지 조사하는 것을 목표로 하였다. 바이오인포매틱스, 인비트로 및 인비보 연구의 통합을 통해, erastin(알려진 xCT 억제제)과 유사하게 설파살라진(SAS)이 xCT의 발현과 수송 기능을 효과적으로 억제하여 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포의 글루타티온 수치를 고갈시킨다는 것을 입증하였다. 더 나아가, xCT의 녹다운과 SAS 처리는 모두 세포 자가포식을 촉진하였다. 우리는 xCT와 자가포식 관련 분자인 p62 사이의 양의 상관관계를 밝혀내었으며, 이들의 공동 발현이 유방암 환자의 생존율 저조와 연관됨을 확인하였다. 또한, 본 연구는 SAS와 xCT가 세포 주기 및 증식을 조절하는 단백질의 발현에 영향을 미친다는 것을 보여주었다. SAS 처리나 xCT 녹다운은 MYC, CDK1, CD44 발현을 억제하였다. 특히, SAS와 라파마이신을 병용 투여했을 때, 마우스 모델에서 4T1 세포로 이식된 유방종양의 성장이 시너지 효과로 강력히 억제되었다. 종합적으로 본 연구 결과는 TNBC 치료에서 SAS와 라파마이신 병용 요법의 잠재력과 임상적 의의를 시사한다.