초록 583: 종적 표본의 시공간 분석을 통해 전이성 흑색종에서 면역 관문 차단에 대한 반응 및 내성 메커니즘 규명

초록 전이성 흑색종 환자 일부에서 면역 관문 차단(ICB) 치료에 대한 내구성 있는 반응이 관찰되지만, 대부분의 환자들은 반응을 보이지 않거나 몇 년 내에 ICB 치료에 대한 후천적 내성을 형성한다. ICB 치료에 대한 일차 및 후천적 내성의 분자적 메커니즘은 아직 명확하지 않아 추가적인 규명이 필요하다. 본 연구에서는 7명의 전이성 흑색종 환자(반응자 3명, 비반응자 4명)로부터 항-PD-1 및 항-CTLA-4 치료를 포함한 연속 ICB 치료 진행 중에 얻은 치료 전, 중, 후 시점의 35개의 종적 종양 표본을 포괄적으로 분석하였다. 이들 종적 종양 표본에 대해 RNA 시퀀싱, 전장 엑솜 시퀀싱(WES), NanoString nCounter vantage 3D, 주기적 면역형광(Cyc-IF), NanoString Digital Spatial Profiling(DSP), 다중 면역조직화학(mIHC) 데이터를 통합 분석하여, ICB 치료에 대한 반응 및 내성을 조율했을 수 있는 종양 및 종양 면역 미세환경(TiME) 내에서 일어난 진화 궤적을 밝히고자 하였다. 유전체, 전사체 및 단백체 데이터를 동시 분석한 결과, ICB 치료 시점 또는 이후에 MAPK-RAS 및 PI3K 경로의 재활성화가 확인되어 ICB 치료 내성 메커니즘을 설명할 수 있다. 단일 세포 해상도의 공간기반 이미지 면역 모니터링 분석에서는 T 세포 표지자 및 T 세포 관문 활성화 상태가 ICB 치료 내성의 잠재적 메커니즘과 반대되는 연관성을 보였다. 요약하면, 종적 종양 표본의 다중 오믹스 및 공간 이미지 기반 데이터를 통합 분석함으로써 연속 ICB 치료 후 TiME에서 종양과 면역 세포의 역동적인 공동 진화를 밝혔다. 또한, 전이성 흑색종 환자에서 ICB 치료에 대한 분자적 반응 및 내성 메커니즘에 대한 포괄적 관점을 제공한다. 인용 형식: Gao Zhang, Lisa Coussens, Meenhard Herlyn, Keith T. Flaherty, Genevieve Boland, Gordon Mills. Spatiotemporal analyses of longitudinal specimens reveal mechanisms of response and resistance to immune checkpoint blockade in metastatic melanoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 583.