초록 2210 죽을 것인가 말 것인가: 항암제를 조절하는 새로운 경로로 유방암 및 난소암 세포 사멸 조절

정위성 마우스 및 환자 유래 이종이식 모델을 모두 사용하여, 우리의 비경쟁적 항암제 ErSO는 진행된 ERα+ 유방암 및 난소암의 완전 또는 거의 완전한 퇴행을 유도합니다. 대부분의 암 약물과 달리, ErSO는 용해된 세포에서 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 방출하고 이후 선천 면역 반응을 활성화하는 세포 사멸 유형인 괴사 경로를 통해 세포를 죽입니다. 이 ErSO 유도 경로는 Tamoxifen 및 Fulvestrant와 같은 현대 내분비 요법에서 보이는 내성 없이 치명적인 전이성 암을 제거할 수 있습니다. 기전적으로 ErSO는 ERα를 통해 예상되는 폴딩 단백질 반응(a-UPR)의 치명적인 과활성을 유발하여 단백질 합성 억제, ATP 고갈, 세포 부피 증가, 그리고 세포막 파열을 초래합니다. 그러나 ErSO 유도 세포 사멸의 구체적인 메커니즘은 불명확했습니다. ErSO에 대해 음성 선택을 적용한 전게놈 CRISPR/Cas9 스크리닝에서, 거의 연구되지 않은 구아닌 교환인자(GEF) FGD3이 주요 표적으로 확인되었습니다. 우리는 FGD3 결손이 유방암 세포를 ErSO 유도 세포 사멸로부터 보호하여 치료 중단 후 재발 가능성을 높인다는 것을 보여줍니다. 흥미롭게도, 괴사 경로의 상위 신호를 조절하는 대신 FGD3는 세포막 파열을 매개하는 액틴 재조직을 조절합니다. 이는 이러한 세포골격 조절이 생사 결정 상황에서 핵심적인 역할을 하며, 향후 ErSO 또는 그 유도체로 치료받는 암 환자의 FGD3 단백질 수준과 관련된 약물 감수성 이해에 중요함을 시사합니다. 이 연구는 일리노이 대학교 어배너-샴페인 캠퍼스 분자 및 세포 생물학 여름 학부 연구 펠로우십의 지원과 자금을 받았습니다.