삼중음성 유방암의 화학요법 저항성을 위한 새로운 치료 표적을 확인하기 위한 CRISPR-Cas9 유전체 및 이중 녹아웃 스크리닝

배경/목적: 삼중음성 유방암(TNBC)은 전체 유방암 사례의 15~20%를 차지하며, 유방암 사망의 불균형적 35%를 차지한다. 화학요법에 대한 저항성은 중요한 도전 과제를 제시한다. 방법: 먼저 TNBC 세포주와 환자 샘플 간 전사체 프로파일을 비교하고, 화학요법에 반응이 저조한 TNBC 모델로 MDA-MB-231 세포주를 가장 대표적인 모델로 추론했다. 이후 MDA-MB-231에서 전 유전체 CRISPR-Cas9 스크리닝과 RNA-seq 분석을 수행했다. 결과: 이 분석을 통해 각각 시스플라틴과 독소루비신 치료에 재감작시킬 수 있는 96개 및 93개의 유전자를 발견했으며, 이 중 19개 유전자가 중복되었다. 이 유전자들 중 28개는 이전에 화학요법 저항성 연구에서 연구 및 발표된 바 있다. MCM9은 새로운 TNBC 화학요법 저항성 표적으로 확인되었다. MCM9의 표적 약물인 KPT-185는 TNBC 세포 치료에서 시스플라틴과의 가산 효과를 보였다. 세포 사멸 경로에서 선택한 65개 유전자에 대한 후속 유전자 조합 이중 녹아웃 실험을 통해 TNBC의 화학요법 저항성을 극복할 수 있는 242개의 합성 치명적 유전자 쌍이 발견되었다. 결론: 본 연구에서 우리는 전 유전체 CRISPR-Cas9 스크리닝과 유전자 조합 이중 녹아웃 스크리닝을 통해 시스플라틴과 독소루비신 치료의 TNBC 합성 치명적 표적을 확인하였다.