cAC10-vcMMAE, 강력하고 선택적인 항종양 활성을 지닌 항-CD30 단일메틸 오리스타틴 E 접합체

초록 키메라 단클론 항체 cAC10은 CD30을 표적으로 하며, CD30+ 세포주에서 성장을 억제하고 호지킨병의 중증 복합 면역결핍(SCID) 마우스 이식 모델에서 탁월한 항종양 활성을 나타냅니다. 우리는 세포독성제 단일메틸 오리스타틴 E(MMAE)를 cAC10에 접합하여 항체-약물 접합체 cAC10-vcMMAE를 만들어 이러한 활성을 크게 향상시켰습니다. MMAE는 세포독성 미세소관 변형제인 오리스타틴 E의 유도체로, 발린-시트룰린 펩타이드 연결기를 통해 cAC10에 공유 결합되었습니다. 약물은 항체에 안정적으로 부착되어 인체 혈장에서 10일간 배양 후 MMAE 방출이 2%에 불과했으나, 수용체 매개 내재화 후 리소좀 프로테아제에 의해 쉽게 절단되었습니다. 세포질 내 MMAE 방출은 G2/M기 성장 정지와 세포자멸사 유도로 세포사멸을 유발했습니다. 체외에서 cAC10-vcMMAE는 CD30+ 종양주에 대해 매우 강력하고 선택적(IC50 10 ng/mL 미만)이었으며, 항원 음성 세포에서는 300배 이상 활성이 낮았습니다. SCID 마우스에서 역형성 거대세포 림프종 또는 호지킨병 이식 모델에서 cAC10-vcMMAE는 1 mg/kg의 낮은 용량에서도 효과적이었고, 30 mg/kg 투여군에서는 독성 징후가 없었습니다. 이 데이터는 cAC10-vcMMAE가 CD30+ 신생물 치료에 매우 효과적이고 선택적인 치료제가 될 수 있음을 시사합니다.