초록 PS3-12-03: 삼중음성유방암에서 ERβ 신호전달을 표적으로 하는 새로운 면역치료 전략

초록 목적: 삼중음성유방암(TNBC)에 대한 면역치료제로서 에스트로겐 수용체 베타(ERβ) 작용제의 가능성을 평가하고자 함. 배경: 삼중음성유방암(TNBC)은 ERα, PR, HER2 발현이 결여된 공격적인 유방암 아형으로 치료 옵션이 제한적임. 면역관문억제제(ICI)가 일부 효과를 보였으나 진행된 TNBC에서 반응률은 낮음. 이는 면역억제적 종양 미세환경(TME)을 유발하는 종양발생 기전 이해의 공백을 강조하며, 환자 예후 향상을 위한 혁신적 치료 표적의 필요성을 부각시킴. ERβ는 약 30%의 TNBC에서 발현되며 항종양 효과가 알려진 에스트로겐 수용체 아형임. 이전 연구에서 ERβ의 종양억제 역할은 규명되었으나, TME에 미치는 영향은 아직 명확하지 않음. 최근 임상에서 ERβ가 좋은 예후 및 면역 관련 마커와 연관됨에도 불구하고, ERβ가 면역세포 모집, 표현형, 면역치료 반응에 미치는 기전은 충분히 연구되지 않음. 본 연구는 TNBC에서 ERβ가 면역활성을 어떻게 조절하는지 정의하고, 면역치료 표적 및 바이오마커로서 유용성을 평가하고자 함. 방법: 종양특이적 ERβ 활성이 면역자극적 종양 미세환경에 기여하는지 평가하기 위해 변화된 ERβ 발현형 TNBC 동종이식 모델 및 환자유래 이식편(PDX)을 제작하여 종양 성장 및 면역표현형을 유세포분석 및 면역조직화학으로 조사함. 단일세포 및 공간 게놈학 기법을 활용하여 ERβ가 종양세포 신호전달을 어떻게 변화시키고, 면역억제를 줄이기 위해 효력 세포에 영향을 미치는지 연구함. ERβ 활성화가 종양 면역 자극 및 종양 진행 억제에 미치는 영향을 평가하기 위해 LY500307 ERβ 작용제를 투여함(다른 질환에서 임상시험 중). 면역세포 분리 및 공동배양에서 전사 및 기능 연구를 통해 ERβ 표적과 하위 신호경로를 검증함. 마지막으로 TCGA 유방암 시퀀싱 데이터 해석 및 TNBC 조직 마이크로어레이 공간 단백질체 분석을 통해 ERβ 발현 및 기능을 면역 시그니처와 임상 결과와 연관시킴. 결과: 활성화된 종양특이적 ERβ는 종양 성장 지연과 면역억제적 특징이 감소한 TME를 유도하였으며, 특히 종양 연관 M2 유사 대식세포가 현저히 감소하고 세포독성 T세포 활성이 증가함을 확인함. LY500307 처리된 ERβ 발현 유방암 세포의 RNA-seq 및 사이토카인 분석에서 CXCL2, CCL5, CSF2, IL4 등이 대식세포 기능 및 종양 적응면역 중 항원 제시에 중요한 하위 매개인자로 확인됨. 초기 임상 분석에서 ERβ 발현과 악화된 예후를 예측하는 골수세포 빈도는 역상관관계를 보여 수용체의 예후적 중요성을 뒷받침함. 결론: 공간 및 단일세포 게놈학과 면역기능 분석을 통합한 본 연구는 ERβ의 면역조절 역할에 관한 중요한 기능적 및 기전적 특징을 밝혀냄. 우리의 결과는 TNBC 면역억제 TME 내 ERβ를 종양억제인자로 이해하는 관점을 변화시키고, 예측 바이오마커 및 치료 표적 발굴에 기여할 것으로 기대됨. 인용 형식: K. A. Zambo, F. Nikolos, H. Nagandla, K. Cap, A. Phillips, W. Qian, J. Qian, K. Chan, J. Chang, C. Thomas. Targeting ERβ signaling as a novel immunotherapeutic strategy in TNBC abstract. In: Proceedings of the San Antonio Breast Cancer Symposium 2025; 2025 Dec 9-12; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2026;32(4 Suppl):Abstract nr PS3-12-03.