KBD111: 유망한 항암 효능을 가진 선택적 뇌 침투 PARP1 억제제

초록 배경: 현재 olaparib, niraparib, rucaparib와 같은 여러 범용 PAN-PARP 억제제들이 상동 재조합 결핍(HRD) 암 치료에 승인되어 있습니다. 이러한 억제제들은 임상적으로 유의한 효능을 보여주었으나, PARP2 억제와 관련된 심각한 독성, 특히 혈액학적 부작용으로 인해 사용이 제한됩니다. 이러한 부작용은 PARP 억제제를 다른 항암 치료와 병용하는 데 제약을 초래하여 선택적 PARP1 억제제의 필요성을 강조합니다. 방법: KBD111의 주요 PARP 계열 구성원에 대한 효능과 선택성 프로필을 평가하기 위해 효소 평가를 수행했습니다. DLD-1 BRCA2−/− 세포주에서 세포 증식 평가를 실시했습니다. 약동학 연구는 마우스, 랫트, 개에서 수행되었습니다. DLD-1 BRCA2−/− 및 MDA-MB-436-luc 마우스 이종이식 모델에서 KBD111의 항종양 효과를 조사하였습니다. 기전 분석을 통해 DLD-1 BRCA2−/− 종양 조직에서 PARP1 활성 저하가 확인되었습니다. 또한 CD34+ 조혈모세포에서 in vitro, 랫트에서 in vivo 혈액학적 독성을 평가했습니다. 결과: KBD111은 DNA-트래핑 검사에서 PARP2에 대해 5,000배 이상의 선택성을 보였으며, BRCA 변이 암 세포주에 대해 강력한 항증식 활성을 나타내면서 talazoparib(IC50 = 27 nM)에 비해 정상 CD34+ 조혈모세포에 대한 세포독성이 크게 감소 (IC50 10,000 nM) 했습니다. 또한 다양한 전임상 종에서 우수한 약동학 특성과 높은 혈뇌장벽 침투성을 보였습니다. DLD-1 BRCA2−/− 이종이식 모델에서 2주 1회 경구 투여 후 AZD5305보다 우수한 종양 성장 억제를 달성했습니다. MDA-MB-436-luc 두개내 모델에서는 QW 경구 투여 시 AZD9574에 비해 향상된 효능을 나타냈습니다. 특히, in vivo 연구에서 주간(QW) 투여가 일일(QD) 투여보다 더 나은 안전성과 60배 치료 지수의 치료 창을 보였습니다. 결론: KBD111은 다양한 종에서 우수한 PK 특성을 가지며, 장기간 작용하고 뇌 침투성이 뛰어난 강력한 PARP1 억제제로 2주 1회(Q2W) 투여 후보로서 가능성을 지닙니다. KBD111은 Olaparib에 비해 혈액 독성이 훨씬 적고 14일 독성 연구에서 잘 견디는 것으로 나타났습니다. 2026년 1상 임상시험이 계획되어 있습니다. 인용 형식: Jing Zhang, Yang Chen, Yonggang Wei, Fei Ye, Zhiyong Li, Xiaoke Liu, Jiannan Cui, . KBD111 is a highly selective, long-acting and brain-penetrant PARP1 inhibitor abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6763.