암 세포주에서 TROP2 표적 ADCs인 Dato-DXd와 Sac-TMT의 반응 프로필

초록 항체-약물 접합체(ADCs)는 암세포에서 과발현되는 수용체에 결합하여 세포독성 약물을 직접 종양에 전달하는 표적 암 치료법입니다. 수용체 결합 후, 수용체에 결합된 ADC는 세포 내로 들어가 약물이 방출되어 세포사를 유발합니다. 영양막 세포 표면 항원 2(TROP2)는 상피종양에서 높게 발현되는 세포 표면 수용체로, 매력적인 ADC 표적입니다. Sacituzumab govitecan은 2020년에 삼중음성 유방암(TNBC)에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 그러나 짧은 혈장 반감기는 더 안정적인 대체물 개발을 촉진했습니다. 두 가지 최신 ADC인 sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)과 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)은 이후 임상 사용 승인을 받았습니다. 두 ADC 모두 토포이소머라제-1 저해제 적재물을 포함하지만 항체와 링커 설계에서 차이가 있습니다. Sac-TMT는 중국에서 TNBC에 승인되었고, EGFR 돌연변이 비소세포폐암(NSCLC)에 대해 FDA 혁신 치료제로 지정받았습니다. Dato-DXd는 2025년에 HR+/HER2- 유방암 및 EGFR 돌연변이 NSCLC에 대해 FDA 승인을 받았습니다. TROP2 발현과 약물 민감성 간 상관관계가 관찰되었음에도 불구하고, 이들 ADC는 종양 TROP2 수준에 관계없이 승인되었습니다. 이는 TROP2 발현만으로 치료 효과를 예측하기 어려우며, 대체 바이오마커가 임상 효능을 더 잘 설명할 수 있음을 시사합니다. 이를 탐구하기 위해 Dato-DXd와 sac-TMT는 약 270개의 다양한 암 유형을 대표하는 세포주 패널에 프로파일링되었습니다. 여기에는 8개의 TNBC, 3개의 HR+/HER2-, 6개의 EGFR 돌연변이 NSCLC 모델이 포함되어 있습니다. TROP2 (TACSTD2) 유전자는 패널 전반에서 기본 발현 수준이 2500배 이상 차이 났습니다. 일부 세포주에서 유세포 분석으로 표면 TROP2 발현 수준을 정량화했습니다. 세포들은 각 ADC의 9단계 농도 범위에 노출되었고, 세포 생존력은 세포 내 ATP 측정으로 평가되었습니다. 반수 억제 농도(IC50)를 산출하고, 약물 반응의 분자 예측 인자를 찾기 위해 유전체, 전사체 및 단백질체 데이터세트와 통합 분석하였습니다. Dato-DXd는 sac-TMT보다 더 선택적인 억제 프로필을 보였습니다. 두 ADC의 IC50 '지문'을 248개 항암제의 기준 데이터와 비교했을 때, Dato-DXd는 EGFR 억제제와 군집을 이루었고, sac-TMT는 토포이소머라제 I 억제제와 가장 높은 유사성을 보여 기전적 선택성 패턴이 다름을 나타냈습니다. 또한 약물 민감성과 TROP2 유전자 발현 간 상관관계는 Dato-DXd가 sac-TMT보다 더 강했습니다. 이 대규모 세포주 패널 프로파일링 연구는 ADC 반응의 바이오마커를 발굴하는 통합 생물정보학 분석의 중요성을 강조하며, 수용체 내재화, 적재물 처리 및 방관자 효과 등의 작용 기전을 연구하기 위한 적절한 세포 모델을 규명합니다. 인용 형식: Janneke J. Melis, Eef F. Smits, Karsten P. van Doorn, Tsang W. Lam, Jeroen A. de Roos, Daphne J. Kluitmans, Jeffrey J. Kooijman, Guido J. Zaman, Jorg C. Benningshof. Distinct response profiles of TROP2-targeting ADCs Dato-DXd and sac-TMT across a large panel of cancer cell lines abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 354.