KRAS 돌연변이 암에서 범-KRAS 억제제 AMG 410과의 병용 전략

요약 KRAS는 고형 종양에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생하는 종양유전자입니다. 공유 결합형 KRAS G12C 선택적 억제제는 G12C 돌연변이 비소세포폐암(NSCLC)에 대해 승인되었습니다. 임상적 성공에도 불구하고 반응의 지속성과 내성의 출현이 KRAS 표적 치료의 효능을 제한하여 임상 결과를 향상시키기 위한 병용 전략의 탐색으로 이어졌습니다. 현재 1상 단계에 있는 AMG 410은 G12D, G12V, G12C 등 KRAS 변이체와 야생형 증폭을 모두 타겟할 수 있는 가역적 범-KRAS 억제제입니다. 이러한 변형된 KRAS 대립유전자는 특히 대장암(CRC), 췌장관 선암(PDAC), NSCLC 등 여러 고형 종양에서 흔합니다. 전임상에서 AMG 410은 다수의 세포주 유래 이식편(CDX) 및 환자 유래 이식편(PDX) 모델에서 단독제로서 유의한 종양 성장 억제를 보였습니다. G12C 선택적 억제제 sotorasib에서 얻은 역전사 결과를 바탕으로, 잠재적 1차 및 후천성 내성 기전을 적극적으로 완화하기 위해 AMG 410 병용 접근법을 전임상 모델에서 평가했습니다. NSCLC, CRC, PDAC를 대표하는 다양한 KRAS 변이 암 세포주 대규모 패널에 대해 RAS 신호 경로, DNA 손상 복구 경로, 세포 주기 조절자, 선택적 화학요법 약물을 포함한 억제제들과 병용 스크리닝을 실시했습니다. pan-HER 키나제 및 PI3K/mTOR 억제제와 병용 시 세포 생존에 대하여 강력한 상승 작용이 관찰되었습니다. 내성 메커니즘을 추가 탐구하기 위해 AMG 410을 기준으로 한 전 유전체 CRISPR 스크리닝을 수행했습니다. Hippo 경로와 YAP1이 KRAS 억제 반응의 주요 조절인자로 확인되었습니다. YAP/TEAD 억제제와의 병용 치료는 다수의 KRAS 변이 세포주에서 강한 상승 작용을 보였습니다. 이러한 관찰이 생체 내 향상된 효능으로 이어지는지 평가하기 위해 체계적인 병용 치료를 종양 이식편 모델에서 평가했습니다. in vitro에서 pan-HER 억제제와의 상승 작용과 일치하게, AMG 410과 panitumumab 병용은 CRC PDX 모델에서 종양 퇴축을 유도했습니다. 또한 CRC 및 PDAC 이식편에서 AMG 410과 화학요법제 병용 시 항종양 활성이 증가했습니다. 임상 KRAS G12C 면역종양학 병용 가능성을 바탕으로, KRAS G12D 동종이식 CRC 모델에서 AMG 410과 PD-1 차단제 병용 치료는 종양 퇴축 및 생존 기간 유의하게 증가시켰습니다. 마지막으로 TEAD 억제제와의 병용은 생체 내 AMG 410 반응의 지속성을 향상시켰습니다. 종합하면, 이러한 결과는 다양한 KRAS 돌연변이 암에서 KRAS 억제의 치료적 이점을 확장하기 위한 AMG 410 병용 전략의 임상 조사를 지지합니다. 인용 형식: Ying-Chu Chen, Tao Osgood, Kevin Gaida, Gilbert Diaz, Chun Su, Elissa Swearingen, Daniel Lu, Deanna Mohn, Anne Y. Saiki, Monica Leavitt, Upendra P. Dahal, Ryan P. Wurz, Brian A. Lanman, Jason DeVoss, Karen Rex, Paul E. Hughes, Rati Verma. Preclinical combination approaches with the pan-KRAS inhibitor AMG 410 in KRAS-mutant cancers abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5866.